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近日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，共收录121种疾病，其中多种为呼吸疾病，为此《呼吸界》将特约专家对此逐一进行分析解读，敬请关注。

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎。迄今为止，病因不明，故称为特发性。

流行病学与危险因素

IPF是一种罕见疾病，好发于老年人，其患病率和年发病率分别是14~42.7/10万人口和6.8~16.3/10万人口。近来研究发现其患病率呈现上升趋势。我国缺乏相应的流行病学资料，但是临床实践中发现近年来IPF的病例呈明显增多的趋势。

危险因素包括吸烟和环境暴露（如金属粉尘、木尘等），吸烟指数超过20包/年，患IPF的危险性明显增加。还有研究提示了IPF与病毒感染（如 EB病毒）的关系，但是病毒感染在IPF的确切作用不明确。IPF常合并胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER），提示胃食管反流致微小吸入可能与IPF发病有关，但是二者之间的因果关系还不十分清楚。家族性IPF病例的报道提示IPF存在一定的遗传易感性，但是还没有特定的遗传异常被证实。

病理改变

IPF的本质是肺脏发生了纤维化改变，这种病理改变的特征是病变呈斑片状分布，主要累及胸膜下外周肺腺泡或小叶。低倍镜下病变呈时相不一，表现纤维化、蜂窝状改变、间质性炎症和正常肺组织并存，致密的纤维斑痕区伴散在的成纤维细胞灶。这种特征性病理改变称为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）。UIP是IPF的特征性病理改变类型。

发病机制

IPF的病因和发病机制都还不是很清楚。目前认为IPF起源于肺泡上皮反复发生微小损伤后的异常修复。在已知或未知的遗传／环境因素的多重持续损伤下，受损的肺上皮细胞启动「重编程」，导致细胞自噬降低，凋亡增加，上皮再生修复不足，残存细胞发生间充质样转化，呈现促纤维化表型，大量分泌促纤维化因子，形成促纤维化微环境，使成纤维细胞（fibroblasts）活化转变为肌成纤维细胞（myofibroblasts），产生过量的细胞外基质沉积，导致纤维疤痕与蜂窝囊形成，肺结构破坏和功能丧失。

临床表现

多于50岁以后发病，呈隐匿起病，主要表现活动性呼吸困难，渐进性加重，常伴干咳。全身症状不明显，可以有不适、乏力和体重减轻等，但很少发热。75%有吸烟史。

约半数患者可见杵状指，90%的患者可在双肺基底部闻及吸气末细小的Velcro啰音。在疾病晚期可出现明显发绀、肺动脉高压和右心功能不全征象。

辅助检查

1、胸部HRCT

胸部X片诊断IPF的敏感性和特异性差。胸部HRCT可以显示UIP的特征性改变 （图1） ，诊断UIP的准确性大于90%，因此HRCT已成为诊断IPF的必要手段，可以替代外科肺活检。HRCT的影像学诊断分为三级，包括典型UIP表现，可能UIP表现和不符合UIP表现 （见表1） 。

【表1】UIP的HRCT诊断分级标准

图1

2、肺功能

主要表现限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或I型呼吸衰竭。早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现P（A-a）O2增加和氧分压降低。

3、血液化验

血液KL-6增高，ESR、抗核抗体和类风湿因子可以轻度增高，但没有特异性。结缔组织疾病相关自身抗体检查有助于IPF的鉴别。

4、BALF/TBLB

BALF细胞分析多表现中性粒细胞和/或嗜酸粒细胞增加。BAL或TBLB对于IPF无诊断意义。

5、外科肺活检

对于HRCT呈不典型UIP改变，诊断不清楚，没有手术禁忌证的患者应该考虑外科肺活检。UIP的病理诊断分级标准如表2。

【表2】UIP的病理诊断分级标准

诊断与鉴别诊断

1、IPF诊断遵循如下标准：

① 诊断间质性肺疾病（ILD），但排除了其他原因（如环境、药物和结缔组织疾病等）；② HRCT表现为UIP型或 ③ 联合HRCT和外科肺活检病理表现诊断UIP。IPF的临床诊断需要采用排除法和多学科联合会诊，图2描述了IPF的诊断流程。

图2

2、IPF急性加重（acute exacerbation of IPF）

IPF患者出现新的弥漫性肺泡损伤导致急性或显著的呼吸困难恶化即为AE-IPF。诊断标准：①过去或现在诊断IPF；②一月内发生显著的呼吸困难加重；③CT表现为UIP背景下出现新的双侧磨玻璃影伴/不伴实变影；④不能完全由心衰或液体过载解释。

3、鉴别诊断

IPF的诊断需要排除其他原因的ILD。UIP是诊断IPF的金标准，但UIP也可见于慢性过敏性肺炎、石棉沉着病、结缔组织疾病（CTD）等。过敏性肺炎多有环境抗原暴露史（如饲养鸽子、鹦鹉等），BAL细胞分析显示淋巴细胞比例增加。石棉沉着病、硅沉着病或其他职业尘肺多有石棉、二氧化硅或其他粉尘接触史。CTD多有皮疹、关节炎、全身多系统累及和自身抗体阳性。

治疗

IPF不可能治愈，治疗目的是延缓疾病进展，改善生活质量，延长生存。包括抗纤维化药物治疗、非药物治疗、合并症治疗、姑息治疗、疾病的监测、患者教育和自我管理。

1、抗纤维化药物治疗：循证医学证据证明吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（Netadenib）治疗可以减慢IPF肺功能下降，为IPF患者带来希望。吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。尼达尼布是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。两种药物作为抗纤维化药物已开始在临床用于IPF的治疗。N-乙酰半胱氨酸，作为一种祛痰药，高剂量（1800mg/d）具有抗氧化，进而抗纤维化作用，部分IPF患者可能有用。

2、非药物治疗：IPF患者尽可能进行肺康复训练，静息状态下存在明显的低氧血症（PaO2<55mmHg）患者还应该实行长程氧疗，但是一般不推荐有创机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭。

3、肺移植：是目前IPF最有效的治疗方法，合适的患者应该积极推荐肺移植。

4、合并症治疗：积极治疗合并存在的胃-食管反流及其他合并症。

5、IPF急性加重的治疗：由于IPF急性加重病情严重，病死率高，虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然推荐相对高剂量激素治疗。氧疗、防控感染、对症支持治疗是IPF急性加重患者的主要治疗手段。一般不推荐有创机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭，但酌情可以使用无创机械通气。

6、对症治疗：减轻患者因咳嗽、呼吸困难、焦虑带来的痛苦，提高生活质量。

7、加强患者教育与自我管理：建议吸烟者戒烟，预防流感和肺炎。

自然病程与预后

IPF诊断后中位生存期为2至3年，但IPF自然病程及结局个体差异较大。大多数患者表现为缓慢逐步可预见的肺功能下降；少数病人在病程中反复出现急性加重；极少数病人呈快速进行性发展。影响IPF患者预后的因素包括：呼吸困难、肺功能下降和HRCT纤维化和蜂窝样改变的程度，六分钟步行试验（6MWT）的结果，尤其是这些参数的动态变化。基线状态下DLco<40%预计值和6MWT时SPO2<88%， 6至12个月内FVC绝对值降低10%以上或DLco绝对值降低15%以上都是预测死亡风险的可靠指标。

参考文献 

[1] An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011. 183(6): 788-824

[2] 特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识，中华结核和呼吸杂志 2016；39（6）：427-432

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