2018年5月18日，国际著名期刊《Nature Immunology》上在线发表了同济大学附属上海市肺科医院为第一作者单位的，题为「CARD9S12N mutation converts alveolar macrophages into IL-5-producing cells and facilitates type 2 immune responses」的文章，该文章由肺科医院贾鑫明教授团队、徐金富教授团队和清华大学林欣教授团队共同合作完成。文章报道了CARD9基因多样性S12N变异体是变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的易感基因，并阐明了其诱导发病的分子机制。

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）并非常见病，国际报道在支气管哮喘患者中，ABPA的患病率为1%~12.9%，在入住ICU的重症支气管哮喘患者中，ABPA的患病率可高达38.6%。但ABPA的国内流行病学数据非常少见。迄今为止，ABPA的发病机制尚不完全清楚。

肺科医院呼吸与危重症科徐金富团队关注ABPA近十年，目前积累了大量的ABPA随访患者，上海及许多江浙的同道也将碰到的疑似ABPA患者送到徐金富教授团队来确诊和治疗，目前已经形成了事实上的ABPA患者诊治中心。ABPA极易被误诊和漏诊，我们的数据显示，我们所确诊的病例中超过65%的患者在首诊时被误诊为其它疾病，有的患者甚至被误诊十余年，还有的患者因误诊而承受两次胸外科手术。

在针对ABPA患者的诊治过程中，我们发现，虽然ABPA的规范化诊治效果确切，但停药后，约40%的患者会复发。作为医生看到这种情形，心里是非常憋屈的。2011年从哈佛医学院回国后，徐金富教授团队就一直在寻找其可能的机制，他们认为，在这样一种极易复发的疾病中，患者一定存在某种基因的易感性特性，否则很难解释其复发性。

天赐良机，在2013年的一次与贾鑫明教授的交流中，我们碰撞出火花。林欣教授和贾鑫明课题组既往对CARD9有着非常强的研究基础，我们敏锐的意识到ABPA患者中很可能存在CARD9基因的突变存在，而且这种突变可能与ABPA的发病机制有关。既往的研究发现CARD9是C型凝集素受体（CLR）通路下游的重要接头蛋白，通常情况下，机体通过CARD9激活经典的NF-κB（p65）信号通路，活化Th17和Th1细胞介导的适应性免疫应答发挥抗真菌感染。

在ABPA患者的理解和支持下，课题组对ABPA临床患者进行CARD9基因组的筛查，发现ABPA病人固有免疫细胞中CARD9基因存在高频率的S12N的基因突变，通过构建CARD9S12N基因敲入小鼠，发现该小鼠经烟曲霉感染后发生了非常类似于人ABPA患者的Th2细胞介导的超敏反应；进一步研究CARD9S12N基因敲入小鼠对烟曲霉感染的发病机制发现烟曲霉通过CLR受体激活巨噬细胞的非经典的NF-κB（RelB）信号通路，通过调控IL-5的表达，激活嗜酸性粒细胞产生，从而驱动Th2细胞分化和过敏反应。同时，在携带CARD9S12N多态的ABPA患者外周血PBMC中，进一步验证了单核细胞在曲霉刺激后，产生IL-5，并且IL-5的产生与RelB的激活相关。至此，我们就系统的阐明了CARD9基因多样性变异导致ABPA发病的分子机制，我们期待为ABPA的治疗提供新的靶点和治疗策略。

本研究的最终发表，得益于国家自然科学基金委、科技部和上海市领军人才项目等的支持。研究要感谢同济医学院和肺科医院领导提供的良好的临床和研究环境，感谢肺科医院呼吸与危重症医学科团队多年的积累，特别是陆海雯和李建雄等为代表的同事的辛勤付出。研究同时要感谢那些理解支持这项研究、默默配合研究而付出的患者们，是他们的善良和对医生信任，才使这项研究的成功成为可能。