摘要

目前我国吸入抗菌药物主要用于治疗呼吸机相关肺炎等耐药菌引起的难治性感染，其临床疗效取决于患者选择、药物特点和给药方式。本文重点讨论吸入抗菌治疗的适应证、理想的吸入药物应具备的理化及药代动力学/药效动力学特点、给药方式，藉此澄清常见用药误区，并对吸入抗菌药物的研发加以展望。

吸入抗菌药物的临床疗效取决于患者选择（即恰当的适应证）、给药方式、药物和剂量，主要用于呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）以及囊性纤维化或非囊性纤维化型支气管扩张症合并铜绿假单胞菌感染、结核病和非结核分支杆菌肺病等慢性感染，在我国使用较多的是VAP［1, 2］。

一、VAP吸入抗菌治疗的现状和研究方向

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患者选择

在VAP的治疗中，鉴于多重耐药（multi-drug resistant，MDR）病原体的流行情况日益严重，加上新型抗菌药物的匮乏，临床医生不得不设法改进给药方式，从而提升已有药物的作用以取得临床疗效，例如β-内酰胺类药物延长静脉输注时间和雾化吸入抗菌药物［1， 3］。尽管目前尚无抗菌药物获得药物监管部门批准的雾化吸入治疗VAP的适应证，但这仍是临床常用的治疗方法。一项2017年开展的全球横断面研究通过电子问卷调查了261个重症监护病房（ICU）关于有创机械通气成人患者雾化抗菌药物的使用情况，该研究包含了44个来自亚洲的中心，其中中国31个、印度10个；结果显示，雾化抗菌治疗在机械通气患者的使用非常普遍，有73.2%的ICU实施过雾化抗菌治疗，最主要的适应证是VAP［4］。随之，由中国呼吸治疗联盟（China union of respiratory care， CURC）在2018—2019年开展的一项包含447家医院的关于机械通气患者雾化治疗的问卷调查结果显示，抗生素是最常用的雾化药物之一，达到16.5%，仅次于支气管舒张剂（64.8%）、祛痰药（44.2%）和糖皮质激素（43.4%）［5］。

已有多项独立的小型随机试验研究了雾化吸入抗菌药物对VAP的作用，这些试验共招募了约400例患者；另外，相关的观察性研究累积有近700例患者。这些研究的人群具有较大异质性，包括感染的MDR病原体不同、使用的雾化抗生素不同、作为单独雾化或辅助静脉治疗、雾化器种类不同（如射流雾化器、超声雾化器、振动筛孔雾化器），并使用了不同的研究终点。因此，评价这些临床研究结果非常具有挑战性。中华医学会呼吸病学分会感染学组组织专家制定了《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》（以下简称「共识」），经过广泛的文献检索和数据评价，对于VAP雾化抗菌药物的指征做出了清晰的界定，即建议用于目标治疗（MDR革兰阴性菌所致的VAP，致病菌仅对氨基糖苷类药物或多黏菌素等药物敏感），而不推荐用于经验性治疗。前述全球问卷调查结果显示，在亚洲地区报告雾化抗菌治疗用于经验性治疗、MDR病原体定植甚至预防的比例分别为53.3%、34.1%和29.5%，远高于欧美国家［4］。希望共识的制定能够推动我国ICU机械通气患者雾化吸入抗菌药物的合理应用。

尽管VAP的雾化抗菌治疗已经在临床广泛应用，但具有明确说服力的临床证据仍然匮乏，值得进一步研究。鉴于目前的证据缺口，未来的研究设计应注意以下几点。一是入选标准的制定。之前的研究多采用VAP的临床定义，往往缺乏病原微生物诊断，因而可能纳入了实际上是肺水肿、肺不张、心功能不全等的非感染患者，从而导致结果偏差。因此，建议在定义试验人群时，将缺氧、严重程度评分、生物标志物和快速PCR病原学检测等客观指标纳入其中。二是应选择客观并且有临床意义的终点指标，如机械通气时间、住ICU天数和病死率［3］。

2

优化给药方式

VAP的雾化抗菌治疗在优化给药方式方面包括选择合适的雾化装置、管路的正确连接以及设置适当的通气模式。从药物肺内沉积率的角度考虑，振动筛孔雾化器是最适于VAP抗菌雾化治疗的雾化装置，但实际上抗菌治疗最常用的是射流雾化器［4］。鉴于射流雾化器可及性较强而且廉价，有必要对其临床效果进行研究评价。国内调查结果显示，总体上临床最常用的雾化器是超声雾化器（48.3%），其次是射流雾化器（39.2%）和振动筛孔雾化器（14.6%）［5］。超声雾化时容器内药液温度的升高可影响蛋白质或肽类化合物的稳定性，并且反复使用可增加污染风险，因此并非抗生素雾化吸入的优选，值得临床注意。

调整通气模式（例如降低吸气流量）有助于药物在外周气道的沉积、进而提高疗效，这需要对通气模式和参数进行设置。调查研究显示，40.8%的受访者在雾化时从不调整呼吸机模式［5］，因此有必要开展继续教育培训、制定雾化抗菌药物的标准流程。共识参考了国内外最新研究进展，对于抗菌药物雾化治疗时的通气模式和管路连接方式给出了推荐，希望能够给临床以参考。

二、对于吸入药物的要求及其合理使用

吸入而非静脉应用抗菌药物的关键优势在于前者感染部位的药物浓度显著提升，从而提高微生物清除效果。无论是VAP、还是慢性下呼吸道感染的吸入抗菌治疗，均要求药物吸入后在感染部位达到高浓度并保持一定时间。例如，妥布霉素吸入后支气管内的药物浓度、阿米卡星吸入后气道上皮衬液中的药物浓度均远高于阴性菌的最低抑菌浓度（MIC）。这些PK/PD数据有助于预估吸入抗菌治疗的疗效、制定合理的给药方案，在共识的药物章节给予了重点介绍。同时，要求药物吸入后全身吸收少，从而避免全身不良反应以及降低系统性抗生素暴露所致的耐药诱导风险。由此可见，适合吸入的抗菌药物需要在制剂和药物递送装置方面达到气体动力学要求，从而使药物能沉积到下呼吸道和肺内；同时，应具备气血屏障渗透性低的特性，使药物能够滞留在局部而非快速吸收入血，如妥布霉素、两性霉素B。那么，对于渗透性相对较高的药物（如氟喹诺酮类药物、利福平、利奈唑胺等），吸收率非常高；与全身或口服给药相比，肺部给药没有治疗优势，因此，此类药物的静脉注射剂型不适合吸入治疗，只有采用了阳离子金属复合物、高分子微球药物控释载体等策略的专用剂型才适用于吸入治疗，例如左氧氟沙星浓缩雾化溶液、环丙沙星干粉剂等［6, 7, 8］。为了增加药物局部浓度和滞留时间，现有多种纳米载体、脂质体载体等剂型在研发中［9, 10］。

为了减少气道刺激等局部不良反应，理想的吸入抗菌药物制剂应无菌、不含防腐剂或致热源；pH值应在4.0~8.0；渗透压应在150~1 200 mOsm/L［11］。静脉制剂如含有酚类等防腐剂则不适合吸入治疗。如果静脉制剂的pH值或者渗透压不理想，则可增加支气管痉挛和咳嗽的发生率。氨曲南注射液如为精氨酸盐，则可引起气道炎症反应，而吸入制剂通过改用赖氨酸配置而避免了相关不良反应。国内目前较少专用吸入剂型，使用静脉制剂进行雾化治疗时应注意查阅说明书或者请教药剂师以了解药物的理化特性、减少不良反应。

* 参考文献（略）

作者：张静 瞿介明；单位：复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科；上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科