推荐语

近期，2018年美国癌症研究学会（AACR）肿瘤大会在芝加哥落下帷幕，今年大会的主题是「Driving Innovative Cancer Science to Patient Care」。免疫治疗一如既往成为本届会议的热点，肺癌免疫治疗作为先行军喜讯连连。晚期肺癌二线首次报道了中国人的数据CheckMate 078研究；一线免疫联合治疗多个大样本三期临床研究，包括免疫联合免疫（CheckMate 227），免疫联合化疗（Keynote 189），免疫联合抗血管（IMpower 150）；早期肺癌免疫治疗Nivolumab新辅助（CheckMate159-ISR）。同时，CheckMate 227，Keynote189和新辅助CheckMate159-ISR研究当日在线发表于新英格兰医学杂志。接下来我们将逐一对以上研究剖析解读，洞察肺癌免疫治疗的发展方向。

CheckMate 078：中国首个晚期肺癌二线免疫治疗数据

2015年，抗PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）在肺癌获批适应症开启了晚期NSCLC免疫治疗新时代。纳武单抗作为唯一一个在二线鳞癌（CheckMate 017）和非鳞癌（CheckMate 057）分别开展注册临床研究的免疫检查点抑制剂，为我们带来更多的启示和思考。针对肺鳞癌的CheckMate-017研究，纳入患者272例，与多西他赛比较，纳武单抗显著提高ORR（20%对比9%，P=0.008），延长PFS（3.5个月对比2.8个月，HR0.62，p<0.001）和OS（9.2个月对比6个月，HR0.59，p<0.001）。针对非鳞NSCLC的CheckMate-057研究，纳入患者582例，纳武单抗较多西他赛明显提高有效率（19%对比12%，P=0.02），中位OS显著延长（12.2个月对比9.4个月，HR0.72，p<0.001），且纳武单抗耐受性更高。目前我国驱动基因阴性的晚期NSCLC二线治疗多以化疗为主，总体生存期只有6~8个月，远远低于国际上免疫二线治疗超过12个月的生存期，中国的肺癌患者在二线亟待新的治疗模式。

CheckMate 078是一个多中心、随机III期研究，在含铂化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较纳武单抗与多西他赛的疗效和安全性。该研究共入组包括中国（n=451）、俄罗斯（n=45）和新加坡（n=8）的肺鳞癌或非鳞NSCLC患者共504例，患者被2:1随机分入纳武单抗组或多西他赛组。给药方式：每两周静脉注射纳武单抗3mg/kg（n=338），每三周静脉注射多西他赛75 mg/㎡（n=166），治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性，主要终点为总生存期（OS）。

结果显示，与多西他赛相比，纳武单抗治疗组总生存明显获益（12.0个月对比9.6个月，HR 0.68；p=0.0006），且不论PD-L1表达水平高低及肿瘤组织学类型的患者均能从纳武单抗治疗中获益。此外，次要终点客观缓解率（ORR）和中位持续缓解时间（mDOR）上，纳武单抗也显示出相较多西他赛更好的效果。

值得注意

该研究不论在总生存，还是客观缓解率，起效时间都跟CheckMate 017/057数据一致，免疫治疗在亚洲人群同样具有较好疗效，并无人种差异性。鳞癌和非鳞癌接受免疫治疗后死亡风险分别降低39%和24%（与CheckMate 017/057趋势一致），鳞癌似乎更能从免疫治疗获益。同时，免疫治疗中位起效时间2.6个月（CheckMate017和CheckMate 057，分别为2.2个月和2.1个月）与化疗起效时间相似（平均2个多月）。

Keynote 189：非鳞癌中免疫联合化疗，PD-L1作为Biomarker

Keynote189作为一项随机双盲的三期临床研究，共入组616例晚期转移性非鳞癌NSCLC患者，以2:1的比例随机分配：分别接受培美曲塞和铂类药物联合200 mg派姆单抗 （Pembrolizumab） 或安慰剂治疗，每3周给药1次，治疗4个周期，随后给予派姆单抗或安慰剂治疗，总共最多35个周期，并联合培美曲塞维持治疗。

中位随访10.5个月后，在派姆单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组中，1年总生存率分别为69.2%和49.4%，死亡风险比降低51%；中位无进展生存期分别为8.8个月和4.9个月。以PD-L1作为Biomarker分层分析中，PD-L1表达阴性 （<1%） ， 表达弱阳性 （1~49%） 和表达强阳性 （≥50%） 亚组中，派姆单抗联合治疗组PD-L1表达越高获益越大；但对于PD-L1表达阴性 （<1%） 人群PFS获益有限。在派姆单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组中，3级及以上不良事件的发生率分别为67.2%和65.8%。

值得注意

首先，研究设计上不同于二期Keynote 021G，Keynote189联合化疗铂类选择更灵活（卡铂和顺铂），而Keynote 021G只选用联合卡铂；可能基于Keynote 001数据对于入组前接受放疗也做了明确要求（排除6个月内接受30Gy以上胸部放疗的人群），防止影响肺炎发生率。

其次，该研究在PD-L1表达分层分析中发现的客观缓解率、PFS、OS随PD-L1表达越高，获益越好，解除了Keynote 021G研究中PD-L1表达弱阳性人群ORR获益最低的困惑；该研究取得OS和PFS双阳性结果，但其数值与Keynote 021G的结果有一定差异，我们认为三期研究大样本所得结果较样本量小的二期研究结果更加可信； 对于表达强阳性（PD-L1≥50%）亚组，结合Keynote 024研究发现，派姆单抗联合化疗较派姆单药疗效并无太大改善（研究之间不能直接对比，结论需谨慎）；派姆单抗与化疗的联合或许给PD-L1弱阳性表达人群带来的获益最大。

最后，化疗基础上联合派姆单抗整体上并没有增加太多不良反应发生率，但需注意急性肾损伤的发生明显增加，整体还是可控可管理。

CheckMate 227：免疫联合免疫，TMB作为Biomarker

CheckMate 227研究是一个随机、多臂、多中心的大型三期临床研究，整个研究纳入患者超过2500人。研究既探索PD-L1作为Biomarker，也探索了TMB作为Biomarker，分析免疫联合化疗，免疫联合免疫，以及纳武单抗单药在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的疗效。此次2018AACR会议作为研究首次报道，仅公布了在高肿瘤突变负荷（TMB）（≥10个突变/兆碱基）患者中， 纳武单抗联合伊匹单抗 （ipilimumab） 治疗 （139例） 对比含铂双药化疗 （160例） 的无进展生存期 （PFS） 结果。

纳武单抗联合伊匹单抗治疗高肿瘤突变负荷患者的无进展生存期显著优于化疗，客观缓解率（ORR）分别为45.3%和26.9%。纳武单抗联合伊匹单抗治疗的1年无进展生存率为42.6%，化疗的1年无进展生存率为13.2%；中位无进展生存期分别为7.2个月和5.5个月，纳武单抗联合伊匹单抗相较于化疗疾病进展或死亡的风险降低42%。在高肿瘤突变负荷人群中，无论PD-L1表达与否，纳武单抗联合伊匹单抗获益均一致优于化疗。纳武单抗联合伊匹单抗治疗和化疗的3级或4级治疗相关不良事件发生率分别为31%和36%。

值得注意

首先，该研究选择TMB作为Biomarker筛选人群时，选用的是FoundationOne CDx™鉴定（≥10 mut/Mb）为高肿瘤突变负荷，不同于之前CheckMate026和CheckMate032的全外显子测序（WES）；多个临床研究表明PD-L1表达强阳性（≥50%）人群大概占总人群的1/3，而CheckMate227中高肿瘤突变负荷（≥10 mut/Mb）占总人群的44%，人群更广。纳武单抗联合伊匹单抗可作为高TMB患者的一线治疗选择。但TMB作为Biomarker还有很多问题，诸如检测成本高，标准不统一等。

其次，纳武单抗联合伊匹单抗治疗不良反应发生率高于纳武单药，但研究中整体不良反应还是可控可管理。

IMpower 150：非鳞癌中免疫联合化疗+贝伐，Teff作为Biomarker

IMpower150是一项多中心、开放、随机、对照Ⅲ期临床研究，评估atezolizumab+化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和安全性。

研究共入组了1202例患者，随机（1:1:1）分配至：atezolizumab+卡铂+紫杉醇（A组，n=402），或atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（B组，n=400），或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（C组，对照组，n=400），各组患者分别接受4-6个周期的治疗，后续分别采用atezolizumab（A组），atezolizumab +贝伐珠单抗（B组）和贝伐珠单抗（C组）进行维持治疗直至疾病进展或不再有临床获益。

此次AACR会议公布的是B组和C组之间比较结果，进一步整理Atezolizumab+贝伐+化疗在关键亚组即EGFR/ALK基因改变的患者和基线肝转移患者中的疗效；以及SP142和SP263两个抗体检测PD-L1表达分层情况下的PFS结果。

研究发现，一线治疗非鳞癌mNSCLC患者，无论PD-L1表达水平如何，Atezolizumab+贝伐 +化疗（B组）对比贝伐+化疗（C组），均能延长PFS（8.3个月vs. 6.8个月），疾病死亡风险下降38%。SP142和SP263两种抗体检测，PD-L1不表达、低表达和高表达的患者比例相当，且不同抗体检测平台的研究结果一致。在具有EGFR敏感突变、ALK基因重排和肝转移的患者中，Atezolizumab+贝伐 +化疗（B组）对比贝伐+化疗（C组）也观察到PFS获益优势。其中，EGFR/ALK突变阳性亚组的PFS分别为9.7个月vs. 6.1个月（HR=0.59）；EGFR外显子19缺失和L858R突变组PFS分别为10.2个月vs. 6.1个月（HR=0.42）；肝转移组的PFS分别为8.2个月vs. 5.4个月（HR=0.40）。

值得注意

首先，IMpower150研究入组了部分EGFR+/ALK+的患者，Atezolizumab+贝伐 +化疗（B组）对比贝伐+化疗（C组）也观察到PFS获益优势。这是第一个在EGFR+/ALK+患者中观察到免疫治疗（联合而非单药）可以带来显著获益的随机临床研究；该研究免疫联合治疗EGFR+/ALK+患者和肝转移患者中，不论PD-L1表达与否都能带来获益，提示免疫联合治疗可以克服单药人群选择问题。

其次，Biomarker筛选上，该研究沿用了OAK和POPLAR研究探索的Teff基因作为Biomarker，但其筛选优势并不明显，未观察到优于PD-L1的筛选效果（Teff低表达获益类似于PD-L1阴性；Teff高表达获益类似于PD-L1阳性-TC1/2/3）；SP142染色包含肿瘤细胞或免疫细胞，而SP263只染肿瘤细胞；

最后，该研究联合贝伐（禁忌症）人群选择上有别于其他免疫临床研究；该研究三药或4药联合导致的费用及不良反应增加但带来的PFS获益有限，这样的联合用药模式临床应用值得商榷。

CheckMate 159： Nivolumab作为早期肺癌的新辅助治疗尝试

以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂治疗在晚期转移性肺癌中取得了突飞猛进的发展，今年AACR大会就晚期NSCLC一线、二线也报道多个Ⅲ期临床研究，但对于更早期-术前新辅助免疫治疗少有报道。CheckMate159作为美国研究者发起的研究（ISR）探索了I-IIIA期（早期、中期）非小细胞肺癌在手术前先接受Nivolumab单药治疗的疗效。

这项临床试验一共入组了21名未治疗的、可手术切除的早期（I、II或IIIA期）NSCLC患者。术前给予两剂PD-1抑制剂纳武单抗。纳武单抗（3 mg/kg）每2周静脉给药1次，计划在第一剂给药后约4周进行手术。研究的主要终点是安全性和可行性。由于术前会有穿刺活检的病理标本，手术后会有手术切除标本，因此可以进行详细的基因检测、免疫分析，对比出用药前后的各种变化。21名患者中，62%是腺癌，81%均为II-ⅢA期患者。在切除的21个肿瘤中，20个被完全切除。20个切除肿瘤中的9个（45%）出现明显病理缓解。病理缓解与治疗前肿瘤突变负荷显著相关。在接受评估的9例患者中，8例患者在PD-1阻断后，肿瘤和外周血中发现CD8+ T细胞克隆数量和比例明显增加。长时间随访提示，20位接受了根治性手术治疗的病友，18个月无疾病复发率达73%，总生存率高达95%。

值得注意

首先，该研究设计在第一剂纳武单抗给药后4周内进行手术，不会导致手术延迟；其次，研究同时探索了PD-L1和TMB两个biomarker指标，发现病理缓解与治疗前肿瘤突变负荷显著相关，而与PD-L1表达无关。

同时，有效患者中也观察到PD-1+ /CD8+T细胞在纳武单抗治疗后进入肿瘤，突变相关的新抗原特异性T细胞克隆在外周血中迅速扩增。早期NSCLC新辅助化疗的完全病理缓解率（pCR）只有4%，病理缓解（MPR）20%，而免疫治疗能带来更大的获益（pCR 15%/MPR 45%）。

本研究只是一个小样本研究，会议同期发表于新英格兰杂志，期待更大样本量的数据结果。

作者介绍