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慢性阻塞性肺疾病的疾病特征是以气道及肺部炎症为核心的多因素构成的疾病，因此抗炎症可能成为治疗慢阻肺的重要手段，在目前糖皮质激素作为最为常用的抗炎症药物广泛应用于慢阻肺急性加重和稳定期的治疗中，在慢阻肺急性加重中应用糖皮质激素可以明显使患者获益，而对于吸入糖皮质激素对慢阻肺稳定期的作用，目前还存在不同看法，有所争议。

近10年，各国学者也在探讨吸入激素对稳定期慢阻肺患者的作用，主要围绕以下三个方面进行：1）单用吸入激素对慢阻肺作用；2）吸入激素联合吸入支气管扩张剂与单用吸入支气管扩张剂对慢阻肺作用的对比研究；3）长期吸入糖皮质激素患者减量或停用吸入激素对慢阻肺的影响。

一、单用吸入糖皮质激素及联合支气管扩张剂对稳定期慢阻肺患者的影响

TORCH为期3年的研究显示 [1]，单用吸入激素氟替卡松组其肺功能年下降率为42 mL／年，而对照组下降率55 mL／年，有明显差异（P=0.003），显示单独吸入糖皮质激素能够延缓肺功能的下降，而联合应用可使病人获益更大。Torch最主要研究终点是观察对死亡率的影响，沙美特罗／氟替卡松组全因死亡率为12.6％，低于安慰剂组（15.2％）、沙美特罗组（13.5％）和氟替卡松组（16％）。与安慰剂组相比，沙美特罗／氟替卡松组的死亡绝对危险降低了2.6％，死亡危险比为0.825（95％C／0.681～1.002），相对危险降低了17.5％（P=0.052）。如综合考虑研究脱落率的差异、中期统计分析以及与同类生存率研究的比较，作者认为联合ICS与LABA治疗有益于降低慢阻肺病死率。同样SUMMIT的大型研究 [2] 显示单用吸入激素能够延缓肺功能的下降，联合用药效果改善更为明显。此外有研究比较单用维兰特罗组和维兰特罗组联合不同剂量的糠酸氟替卡松（50ug，100ug，200ug）为期一年的临床观察，研究显示加用吸入激素的患者可以减少中患者的急性加重（20%），但可以增加肺炎的风险性，但对于FEV1 并没有影响 [3]。

二、长期应用吸入激素后的慢阻肺患者停止吸入激素对慢阻肺患者的影响

慢阻肺患者加入吸入激素可以改善肺功能及减少急性加重，但对于长期吸入激素的患者停用激素其对慢阻肺患者又有何影响呢？2014年来自于新英格兰医学杂志的一项多中心 随机 双盲 平行 对照研究显示 [4]：患者应用噻托溴铵 、沙美特罗及丙酸氟替卡松（1000微克／天）6周筛选期后，对照组继续应用三联吸入1年，另外一组丙酸氟替卡松组每6周减量至停药（1000微克-500微克-200微克-0微克），后9个月此组无激素吸入，结果显示吸入激素撤药组和不撤药组在中重度慢阻肺急性加重没有统计学差异（HR 1.06），但在对肺功能的影响方面，吸入激素撤药组表现出差异性，激素撤药组FEV1在18周、52周分别降低38ml（P<0.001）和43ml（P=0.001）显示激素撤药组可以导致肺功能的下降，而对于慢阻肺的急性加重并没有影响，这项研究只观察了1年的时间，其肺功能FEV1持续下降，如果延长观察时间，对急性加重有何影响呢？需要进一步的研究来证实。

在另外一项时间跨度为7.5年分为两阶段临床观察中，第一个阶段为 [5] 为期30个月的随机、对照研究，研究分为4组：对照组、氟替卡松组、氟替卡松 6个月之后停用24个月，氟替卡松+沙美特罗组，结果显示长期吸入激素组的患者的肺功能（FEV1）影响要明显优于停用激素组，并能减少气道炎症产生。随后对这些患者继续进行了5年的随访观察，这些患者不再按照原来随机分组干预，而是根据当地社区医生的意见进行治疗，在观察的79名患者，有56名患者是减少或停用激素，这些患者的肺功能的下降、生活质量下降 [6]，同时在支气管标本活检中伴随着炎症细胞（CD3+、CD4+及CD8+）其痰中的炎症细胞（巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞）亦明显增加 [7]。此项研究显示停用或减量吸入激素后气道炎症细胞明显增加并伴随着肺功能及生活质量的明显下降，预示着吸入糖皮质激素能够长期减少气道炎症。

三、何种类型的慢阻肺患者最适合应用吸入糖皮质激素治疗

慢阻肺具有明显的异质性，存在不同的亚型，哪种临床类型比较适合吸入的糖皮质激素呢？2012年西班牙慢阻肺指南里面把慢阻肺分为4中不同临床亚型：A：肺气肿或慢性支气管炎（非频繁急性加重型）；B：慢阻肺-哮喘混合型；C：频繁急性加重肺气肿型；D：频繁急性加重慢性支气管炎型，其中对于慢阻肺-哮喘重叠表型患者考虑早期优先使用吸入激素 [8]，同时在GOLD里对于ACOS患者亦优先推荐吸入糖皮质激素治疗。

嗜酸性粒细胞增高的慢阻肺患者成为目前研究热点，有研究显示研究显示慢阻肺高水平的血嗜酸细胞是嗜酸性气道炎症的一项潜在的生物标志物，慢阻肺患者GOLDIII/IV 患者其嗜酸细胞 > 400/µL的比例要高于慢阻肺 GOLD I/II 患者，血嗜酸细胞计数可作为急性加重的生物标志物，也可以成为嗜酸性气道炎症和糖皮质激素治疗反应的潜在标志物；慢阻肺患者的嗜酸细胞水平较高时（≥ 300 /µL；大于 4%），应用吸入糖皮质激素可以减少急性加重 [9]。血嗜酸细胞计数 ≥2% 的慢阻肺患者，应用 ICS 治疗能够减慢 FEV1 的降低速率 [10] 。

四、长期吸入糖皮质激素需要关注的问题 

目前的研究显示常规剂量ICS治疗时发生肺炎风险增加；同时结核病和非结核分枝杆菌感染的潜在风险增加，在2017GOLD中指出对于明确诊断未治疗的结核病患者不推荐应用吸入糖皮质激素，对于显著的支气管扩张亦属于相对禁忌症。

参考文献 

[1] Calverley PM，Anderson JA，Celli B，et a1．Salmeteml and fluticasone pmpionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease．N End J Med，2007，356：775-789．

[2] Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, Calverley PM, Celli BR，et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2016,387(10030):1817-1826

[3] Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. Lancet Respir Med.2013,1(3):210-223

[4] Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2014,371(14):1285-1294

[5] Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A et al. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009,151(8):517-527 

[6] Kunz LIZ, Postma DS, Klooster K, Lapperre TS, Vonk JM,et al. Relapse in FEV1 Decline After Steroid Withdrawal in COPD. Cheat,2015,148(2):389-396.

[7] Kunz LI, Ten Hacken NH, Lapperre TS, Timens W, Kerstjens HA,etal. Airway inflammation in COPD after long-term withdrawal of inhaled corticosteroids.. Eur Respir J. 2017,49(1): pii: 1600839.

[8] Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P etal Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological treatment of stable COPD. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol, 2012,48(7):247-257

[9] Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, Kirsten A, Magnussen H,etal . Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Respir Med, 2016,4(5):390-398.

[10] Barnes NC, Sharma R, Lettis S, Calverley PM. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J 2016, 47: 1374–1382.

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