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周一晚，第四期PCCM疑难病例讨论（瑞金专场）获得了近万次点击，互动区的观众们时而「一边倒」地认可了某种诊疗判断，时而又各持己见……

这位从2014年就出现了症状的老年女性患者病例特殊在哪？影像、病理等辅助科室对诊断过程中的检查结果进行了哪些重磅解读？现场分为三阶段的讨论理清了哪些隐藏在疾病表象下的重重脉络？每个阶段的讨论要点是如何深入和迭进的？

大咖在总结性发言时为什么要用「熟悉的陌生人」来形容本次讨论的病例？

81岁女性，主因「反复咳嗽、痰血、发热4年余」多次于我院住院治疗。该患者病程较长，病情反复，诊断困难，分三阶段讨论。

第一阶段 

2014年9月，患者无明显诱因出现咳嗽、咳白粘痰，伴痰中带血，午后低热，入上海某三甲医院住院治疗，胸部CT平扫示两肺多发结节影，血常规示白细胞及中性粒细胞比例升高，G试验阳性，乳胶凝集试验阴性，予美洛西林舒巴坦抗感染及化痰抗过敏等治疗后，患者症状稍有好转后出院。

2014年10月22日，患者上述症状反复伴白细胞及CRP升高，自服左氧氟沙星5天未好转，遂于我院住院治疗。

入院后，患者未再发热，出现结膜出血，血常规示白细胞及中性粒细胞比例轻度升高，轻度贫血，CRP显著增高，ESR显著增快，G试验、GM试验阴性，痰病原学检查阴性，尿液分析提示肾小球性血尿，pANCA及MPO阳性，NSE轻度升高，生化提示低蛋白血症。行PET-CT示双肺结节，较大者1.8*1.4cm，部分代谢增高（SUVmax 4.1-8.9），副鼻窦炎，遂行CT引导下肺结节穿刺活检术，病理回示粘膜急慢性炎伴小灶坏死，较多多核巨细胞浸润，需结合临床除外真菌感染可能，结合患者病史及各项检查诊断为ANCA相关性血管炎（AAV，肉芽肿性多血管炎考虑），真菌感染不能排除，予以甲强龙40mg qd静滴3天，后继续强的松40mg 口服qd（后门诊调整剂量），辅以氟康唑（1月）防治真菌感染，患者咳嗽痰血症状迅速好转，2014年12月15复查胸部CT示两肺结节较前基本吸收。

讨论要点

患者高龄女性，低热、咳嗽、痰血，双肺多发不规则结节，副鼻窦炎，有肾小球性血尿，结膜充血，pANCA及MPO阳性，AAV诊断成立，但患者肺部结节中未见空洞形成，且肺结节病理活检未发现典型血管周围肉芽肿，血管壁炎症不显著，未见纤维素性坏死，不符合肉芽肿性多血管炎（GPA）的典型表现，故肉芽肿性多血管炎（GPA）及显微镜下多血管炎（MPA）的鉴别存在难度。另外，肺部结节病理显示肉芽肿病变，真菌感染需要结合临床予以排除，但患者高龄，外院G试验阳性，肺内多发不规则高代谢结节，肺部真菌感染不能完全除外。

第二阶段 

2015年11月4日，患者维持缓解治疗过程中出现咳嗽，血痰，间断低热，当时治疗方案为强的松5mg口服qd+雷公藤40mg口服qd，我院胸部CT示右肺上叶新发病灶，两肺散在斑片、条索灶，血常规示白细胞不高，中性粒细胞比例轻度升高，CRP不高，ESR明显增快，NSE升高，ANCA系列及尿液隐血阴性。

考虑患者右上肺病灶恶性肿瘤不能排除，予以CT引导下肺穿刺活检，术中可见右上肺病灶较2周前快速进展，且肺内出现新发小结节。

结合患者症状、检查结果及伯明翰系统性血管炎活动评分考虑患者原发病复发明确，是否继发真菌感染特别是曲霉菌感染（根据2015年11月23日影像）不能排除，予以提高激素用量（强的松30mg口服qd），并加用氟康唑（后改为伏立康唑覆盖曲霉菌）防治真菌感染，患者症状快速缓解。

两周后，复查胸部CT提示右上肺病灶较前明显吸收，同时肺穿刺病理回示可见较多坏死物及较多炎性细胞浸润，可见多核巨细胞，符合炎症病理改变。

综上，患者肺内病灶考虑血管炎复发，结合患者病变累及肺脏，有肺出血（痰血），属于危及器官的血管炎复发，予以甲强龙80mg 静滴qd*10天 + CTX 0.2g 静滴qow*3-6月重新诱导缓解治疗，继续伏立康唑（0.2g 静滴q12h）防治真菌感染，SMZ（400/80mg qd）预防PCP。

5天后，复查胸部CT示右上肺病灶进一步吸收，右肺新发结节亦较前明显吸收，进一步验证血管炎复发诊断，遂停用伏立康唑。后逐渐减量激素用量至强的松25mg口服qd。因患者对环磷酰胺使用顾虑较大，冲击治疗3次后停用，总剂量为0.8g。

2015年1月19日，复查胸部CT示右肺上叶病灶较前吸收伴空洞形成，右肺部分结节变淡稍变小。

讨论要点

高龄女性，GPA病史，小剂量激素维持治疗期间出现发热、痰血，胸部CT示右肺上叶病灶，需考虑原发病复发、继发感染及恶性肿瘤可能。根据影像学特点：病灶边界不清，有分叶、毛刺及胸膜牵拉等，需要重点排除肺原发肿瘤。另患者初次未接受标准方案进行诱导，且维持缓解期间激素减量快，血管炎复发亦有较大可能。患者长期使用激素及免疫抑制剂（雷公藤）肺内病变需排除机会性感染如真菌、结核等可能。

然而，短期内复查胸部CT提示右上肺病变进展迅速，并出现肺内新发病灶，不符合恶性肿瘤特点。结合患者症状、肺部新发病变及伯明翰系统性血管炎活动评分考虑患者原发病复发明确。但肺内病变进展如此迅速，能否能单纯用血管炎复发解释？是否存在继发细菌感染及真菌、结核等机会致病菌感染需要考虑。 

第三阶段

2016年2月17日，患者再次出现发热，痰血，伴四肢肢端麻木，自服头孢拉定4天症状无明显改善，再次就诊我院。当时激素用量25mg口服qd。胸部CT示右上肺病灶较前范围增大，密度增加，空洞缩小，右肺中叶及两下肺新发结节模糊影，血常规示中性粒细胞比例升高，CRP轻度升高，ESR增快，G试验、GM试验、T-SPOT阴性，CD4计数中重度下降，ANCA系列皆阴性，考虑血管炎复发可能，继发真菌感染不能完全排除，根据指南予以甲强龙40mg静滴qd*7天（后改为30mg口服qd）联合CTX 0.2g静滴qow*5月进行重新诱导缓解治疗，同时加用氟康唑防治真菌感染，SMZ预防PCP感染。

2016年6月14日，复查胸部CT示右上肺病灶较前缩小，右中肺及两下肺结节模糊影较前相仿。诱导缓解治疗后强的松25mg口服qd+骁悉0.75g口服qd维持缓解治疗，并逐渐减少药物剂量，目前药物剂量强的松5mg口服qd+骁悉0.25g口服轻度。后定期随访，病情稳定。

讨论要点

患者未完成诱导缓解疗程，后中等剂量激素治疗期间再次出现发热伴咳嗽痰血，右肺病变，中性粒细胞比例增高，CRP升高，ESR增快，CD4计数中重度下降，需鉴别血管炎复发及继发感染，如真菌、结核等。

大咖发言总结

◆ 影像科杨文洁主任分析影像：

患者双肺多发结节，随机分布，边界不清，有毛刺及分叶，部分有支气管充气征，较大者1.8*1.4cm，部分纵膈及肺门淋巴结增大，伴有钙化，要考虑到感染性疾病如真菌及结核等感染、转移性肿瘤、血液系统肿瘤、结节病、结缔组织疾病肺累及等疾病，需结合患者临床表现及其他检查结果加以明确，必要时穿刺活检。

◆ 病理科陈晓炎老师分析病理：

肺穿刺组织镜下可见境界不清肉芽肿结节，未见干酪样坏死，局部可见血管壁内淋巴细胞及浆细胞浸润，未见明显血管壁纤维素样坏死，需考虑肉芽肿性变。结合临床ANCA（+），需考虑ANCA相关血管炎。真菌肉芽肿不能完全排除，需进一步加做PAS、六氨银、真菌荧光染色加以排除。

◆ 李庆云主任提出应寻找疾病的诊断、监测的Biomarker：

李庆云主任指出临床医生诊治疾病时应该根据患者现有症状及体征缩小诊断范围，应尽量避免大范围的不必要的检查。针对像GPA这类病情容易反复、没有良好的检测疾病复发的指标的疾病，我们应该积极寻找其灵敏度及特异度较高的biomarker，根据biomarker来指导疾病的诊断、治疗及预后，减少有创操作。

◆ 肾脏科陈永熙主任总结了GPA的特征、治疗及ANCA的意义：

陈主任指出GPA是一类可控制但目前不能治愈的疾病，是伴有肉芽肿性的MPA（显微镜下多血管炎），其主要特点可表现为以下三点：一，肾外器官受累为主，肾脏病变较MPA轻；其二，容易复发；其三，对于PR3阳性的GPA使用利妥昔单抗维持治疗较其他药物可能更有效（PR3-ANCA发病与B细胞关系密切）。GPA的治疗分为诱导缓解及维持缓解治疗两个阶段。在诱导缓解治疗阶段中经典方案为激素加环磷酰胺，对于诱导期不能耐受环磷酰胺者可选择利妥昔单抗、吗替麦考酚酯（骁悉）。在维持治疗阶段首先药物为硫唑嘌呤，也可选择甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯、利妥昔单抗。

ANCA（抗中性粒细胞胞浆抗体）的检测分为两种：ELISA和免疫荧光，分别对应PR3&MPO和c-ANCA&p-ANCA，两种实验方法结合可提高对AAV诊断的灵敏度。ANCA在诊断AAV的作用是明确的，但ANCA阴性也不能排外血管炎的诊断。针对GPA患者血清学主要表现为c-ANCA、PR3，但也可以表现为MPO阳性，国内北大医院一项研究表明国内诊断为GPA的人群可50%表现为MPO阳性。ANCA在监测疾病复发方面作用是有限的。在监测AAV复发方面需结合临床表现、血沉、CRP、免疫球蛋白等。若在病程中出现ANCA由阴性变为阳性或者由低度明显升高即使无明显临床症状也强烈预示疾病短期内的复发。

◆ 黄绍光主任就影像学表现提出对应的临床问题：

黄主任指出目前随着呼吸与危重症医学科的医生对血管炎的认识，越来越多的病例诊断明确。但作为一名临床医生，我们应该多关注患者的临床表现，针对抗感染治疗效果欠佳、咯血、多脏器受累的患者需要考虑排外血管炎。其二，临床医生应根据疾病的病理特点熟悉影像学改变。AAV主要累及小血管，症状上应该出现痰中带血、血丝甚至咯血等，在影像学上则可表现为边界不规则磨玻璃影。

◆ 时国朝主任总结性发言：

首先对到场的黄主任表示敬意，黄主任不顾年迈冒着大雨来参加本次PCCM病例讨论，是我们大家学习的楷模；就到场的参加本次病例讨论的各位专家及参加PCCM规范化建设的各位专家表示由衷的感谢；对本次PCCM病例讨论给予了充分的肯定及赞扬；对参加本次病例讨论的PCCM学员、指导教授的精心准备给予肯定。

最后，时主任表示本次讨论的病例是「熟悉的陌生人」。虽然GPA作为我们三级甲等医院经常遇到，但是该病临床症状隐匿，影像学上变化多样，病理表现有时不典型又使我们感觉像是陌生人一样，该病例病程长、病情变化是我们很好学习该病例的很好的模板。时主任表示PCCM学员应该多对这种常见病不典型临床表现的进行反复学习、总结，不断提高其临床诊治水平。

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