推荐语

Lancet最新研究发现，与单用噻托溴铵相比，噻托溴铵、奥达特罗联合使用并未降低COPD恶化率。

慢性阻塞性肺疾病患者需要加强呼吸肌训练，肺康复具有重要的意义。氧化应激参与COPD的发病机制，其是否影响气道上皮细胞中IL-33的表达，既往未见相关报道。

克唑替尼是ALK、ROS1和MET的抑制剂，在正在进行的I期研究的ROS1阳性晚期NSCLC患者的小扩增队列中显示出显著的抗肿瘤活性。II期研究结果如何？程序性细胞死亡配体2（PD-L2）与程序性细胞死亡-1（PD-1）的相互作用涉及到肿瘤免疫逃逸。然而，肿瘤细胞中PD-L2表达的调节机制仍不清楚。

本期国际前沿速览将一一为您解答。

1、噻托溴铵和奥达特罗在预防慢性阻塞性肺疾病急性发作的研究

发表杂志：The Lancet

推荐理由：目前GOLD指南推荐长效支气管扩张剂与M受体阻断剂联合使用，以减少COPD恶化的发生率。但尚不清楚将长效β受体激动剂奥达特罗与噻托溴铵联合应用，与单用噻托溴铵相比，能否降低COPD恶化的发生率。

领域：慢性阻塞性肺疾病

发表时间：Mar 28，2018

通讯作者：Prof Peter M A Calverley, Clinical Science Centre, Institute of Ageing and Chronic Disease, University Hospital Aintree, Longmoor Lane, Liverpool L9 7AL, UK

题目：Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomised, parallel-group, active-controlled trial

内容：这是一项为期52周的随机、双盲实验。本试验在Clinical Trials.gov上注册，编号为NCT02296138。从51个国家的818个中心筛查了9009例患者，7880例进入该项研究。采用随机区组设计方法，分别接受噻托溴铵-奥达特罗5μg-5μg或噻托溴铵5μg每日一次。治疗期间，ICS继续使用。主要终点事件是从第一次给药到最后一次给药后中度和重度COPD恶化的比率。

2015年1月22日至2016年3月7日期间，招募了7880名患者（平均年龄66.4岁，71％为男性，平均FEV1％预计值为44.5％）。3939例接受噻托溴铵-奥罗特罗和3941例接受噻托溴铵。结果发现，噻托溴铵-奥罗特罗对COPD中度和重度加重的发生率低于噻托溴铵单药组（p = 0.0498），但却未达到目标0.01的显著性水平。两组患者在治疗期间不良事件发生率是类似的，无统计学差异。

结论：与单用噻托溴铵相比，噻托溴铵、奥达特罗联合使用并未降低COPD恶化率。

（The Lancet. Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomised, parallel-group, active-controlled trial. 28 March , 2018; DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30102-4.）

2、手法治疗慢性阻塞性肺病的临床疗效观察 

发表杂志：J Altern Complement Med

推荐理由：目前应用的慢性阻塞性肺病（COPD）的分类方法很大程度上忽视了COPD的复杂性和异质性。个性化医学必须考虑个人的独特情况，这会导致异质性和复杂性。基于对可识别的可治疗性状的彻底评估，肺康复被描述为全面的个性化干预。 

领域：慢性阻塞性肺疾病

发表时间：Mar 29，2018

通讯作者：Lee Annemarie Louise，Department of Physiotherapy, Rehabilitation, Nutrition and Sport, La Trobe University , Bundoora, Australia.

题目：The Clinical Effects of Manipulative Therapy in People with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

内容：本研究为一项回顾性研究，旨在确定慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者手法治疗（MT）包括脊柱手法和膈肌释放技术对肺功能、运动能力、症状和健康相关生活质量（HRQOL）的影响。该研究纳入了四项研究，共有68名COPD病人参与。通过搜索7个数据库，确定了与其他治疗（软组织[ST]治疗或假治疗）相比，应用于COPD患者的MT（有或无肺康复[PR]）随机对照试验。两位评价员独立评估研究质量并提取数据。观察指标为肺功能、运动能力、症状和HRQOL。研究发现，MT对肺功能的肺量计测量没有明显影响。MT与PR联合疗法改善了患者的运动能力，与对照组（ST疗法联合 PR）比较，增加了48~49米。与ST单疗法比较，MT和ST联合疗法，患者呼吸困难明显较少（p = 0.01），但对HRQOL或焦虑或抑郁症状没有明显改善。

结论：在COPD患者中，MT（无论是否使用PR）改善了患者的运动能力，但对肺功能或HRQOL没有影响。需要进一步的研究来确定这种治疗方法的基本机制及其与运动能力的关系。

（J Altern Complement Med. The Clinical Effects of Manipulative Therapy in People with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Mar 29, 2018; Volume 00, Number 00, 2018, pp. 1–7）

3、氧化应激增强人气道上皮细胞中IL-33的表达

发表杂志：Respiratory Research

推荐理由：IL-33是属于IL-1家族的细胞因子，其可能参与COPD的病理生理学和病毒诱导的恶化。已显示IL-33在COPD患者的气道上皮细胞中增加，但气道上皮细胞中IL-33表达的调节机制仍大部分未知。氧化应激参与COPD的发病机制，本研究证实了氧化应激是否影响气道上皮细胞中IL-33的表达，并且评估了其在病毒感染期间的效应。

领域：慢性阻塞性肺疾病

发表时间：Mar 27，2018

通讯作者：Akira Koarai，Department of Respiratory Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, 1-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai, 980-8574, Japan. 

题目：Oxidative stress enhances the expression of IL-33 in human airway epithelial cells

内容：本研究在过氧化氢（H2O2）刺激下，在有或没有聚肌苷-聚胞苷酸[聚(I：C)]刺激的情况下，检测了氧化应激参与IL-33的表达以及其信号途径的方式。此外，比较健康受试者和来自COPD患者的原代人支气管上皮细胞（HBECs）中抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）在IL-33表达中的作用。研究结果发现，H2O2明显增强了NCI-H292细胞中的IL-33表达，并且通过NAC处理减弱其增强。促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，非核因子κB抑制剂，也明显降低IL-33的表达。此外，H2O2显著增强聚（I：C）-或鼻病毒刺激的IL-33表达。在来自健康受试者的HBECs中，也证实了H2O2增强的IL-33表达及其通过NAC的逆转。在没有H2O2刺激的情况下，NAC治疗显著降低COPD患者HBECs中IL-33的表达，而健康受试者的HBECs则无此表达。

结论：氧化应激可能通过MAPK信号途径在气道上皮细胞中表达IL-33，并且其在病毒感染期间增强IL-33表达。这种机制可能参与COPD气道上皮细胞中IL-33表达的调节和病毒诱导的恶化。该途径的调节可能成为病毒诱导的COPD恶化的治疗靶点。

（Respir Res. Oxidative stress enhances the expression of IL-33 in human airway epithelial cells. Mar 27, 2018；19(1):52.https://doi.org/10.1186/s12931-018-0752-9）

4、克唑替尼在东亚患者ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的II期研究

发表杂志：J Clin Oncol 

推荐理由：大约1％至2％的非小细胞肺癌（NSCLC）具有c-ros致癌基因1（ROS1）重排。克唑替尼是ALK、ROS1和MET的抑制剂，在正在进行的I期研究的ROS1阳性晚期NSCLC患者的小扩增队列中显示出显著的抗肿瘤活性。本研究评估了最大的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者队列中克唑替尼的疗效和安全性。

领域：肺癌

发表时间：Mar 29，2018

通讯作者：Yi-Long Wu. Guangdong General Hospital and Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou.

题目：Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

内容：该研究主要检验克唑替尼治疗NSCLC的疗效和安全性。共纳入127例患者。这项II期开放性试验招募了ROS1阳性的东亚患者（通过在三个地区实验室进行的AmoyDx检测进行评估）晚期NSCLC患者，这些NSCLC患者先前接受过三线或三线以下全身治疗。患者接受口服克唑替尼，起始剂量为250 mg，每日两次，并继续治疗。通过独立放射学评估IRR，主要终点事件为ORR。结果发现，其中49.6％的病人在数据截止时仍在接受治疗。 IRR的ORR为71.7％，其中17个完全应答和74个部分应答。无论先前的治疗方案如何，ORR相似，并且反应持久（中位反应持续时间19.7个月）。IRR中位无进展生存期为15.9个月。 没有报道与克唑替尼有关的新的安全信号。

结论：在具有ROS1阳性的晚期NSCLC的东亚患者中，克唑替尼具有较好的临床意义和持久反应。克唑替尼耐受性良好，安全性与以往的报道一致。

（JAMA Oncol. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Mar 29, 2018; E1-3）

5、癌基因驱动的非小细胞肺癌的PD-L2表达的内、外在调节的研究

发表杂志：Journal of thoracic oncology

推荐理由：程序性细胞死亡配体2（PD-L2）与程序性细胞死亡-1（PD-1）的相互作用涉及到肿瘤免疫逃逸。然而，肿瘤细胞中PD-L2表达的调节机制仍不清楚。本文研究了非小细胞肺癌（NSCLC）中PD-L2表达的内、外在调节的机制。

领域：肺癌

发表时间：Mar 26，2018

通讯作者：Isamu Okamoto, MD, PhD. Research Institute for Diseases of the Chest, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan. 

题目：Intrinsic and Extrinsic Regulation of PD-L2 Expression in Oncogene-Driven Non-Small Cell Lung Cancer

内容：通过RT-PCR和流式细胞术评估PD-L2表达。研究发现，稳定表达EGFR或EML4-ALK融合癌蛋白的活化突变体形式的BEAS-2B细胞（人正常支气管上皮细胞），在mRNA和蛋白质水平均表现出PD-L2表达增加。此外，用相应的EGFR或ALK酪氨酸激酶抑制剂或通过siRNA转染消耗EGFR或ALK，却抑制了PD-L2的表达。表明活化的EGFR突变或EML4-ALK融合本质上可以诱导PD- L2的表达。研究还发现，在NSCLC细胞中，干扰素-γ通过STAT1信号传导外源性诱导PD-L2的表达，干扰素-γ还可以激活STAT3和c-FOS，表明这些蛋白也可能有助于外源性诱导PD-L2表达。

结论：PD-L2的表达通过激活EGFR突变或EML4-ALK融合以及通过干扰素-γ外在诱导，STAT3和c-FOS可能有助于内源和外源途径。此研究结果提供了非小细胞肺癌肿瘤免疫逃逸复杂性的深入见解。

（J Thorac Oncol. Intrinsic and Extrinsic Regulation of PD-L2 Expression in Oncogene-Driven Non-Small Cell Lung Cancer. Mar 26, 2018; pii: S1556-0864(18)30215-6. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.03.012）

作者介绍