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十五岁男孩左肺出现病变，进行气管镜检查后，为什么孩子每周末都去母亲单位闲置房间写作业的事情引起了医生注意？在医生的建议下，父母同意了进行CT引导下肺穿刺活检明确诊断，在怀疑病原菌为普通细菌、真菌、支原体、结核之后，为何最终修正诊断为肺隐球菌病？且看河北医科大学第二医院孟爱宏、武思羽医生对这份病例的全面解读。

病例摘要

赵某某，男，15岁，未婚，学生，河北省石家庄市鹿泉区人。

主因咳嗽20余天，发热15天于2017年7月15日19:55入院。

现病史：患者缘于20余天前无明显诱因出现咳嗽，伴咳痰，为少量白痰，不易咳出，无发热，无胸闷、气短，无胸痛、咯血等不适，未予重视及治疗。

15天前，患者无明显诱因出现发热，体温最高达37.3℃，无畏冷、寒战等不适，就诊于当地卫生所，给予「头孢类抗生素」抗感染治疗4天，后体温最高升至37.7℃，多于下午出现，就诊于白求恩国际和平医院，查胸片示「左肺渗出性病变」，给予「头孢呋辛抗感染、痰热清抗病毒」治疗，患者体温无明显下降，查肺CT示「左肺炎症」，并换用「舒普深、阿奇霉素」抗感染治疗3天，体温仍控制欠佳，复查肺CT示「左肺病变较前进展」，现为求进一步治疗入院。

既往史：既往体健。否认高血压、冠心病、糖尿病及高脂血症病史。否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、外伤及输血史，否认食物及药物过敏史。

个人史：生于原籍，久居当地，未到过疫区、牧区，无禽类接触史，无烟酒不良嗜好，无性病冶游史。

婚育史：未婚。

家族史：父母体健，1个姐姐体健。家族中无其他遗传病及传染病史可记述。

入院查体

T：36.6℃，P：96次/分，R：20次/分，BP：126/88mmHg。

神清，全身皮肤黏膜无出血点，浅表淋巴结未触及肿大，咽无充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音粗，两肺未闻及干、湿性啰音，心率96次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

辅助检查：肺CT（2017-7-15，白求恩国际和平医院）：左肺实变，可见支气管充气征。血气分析（2017-7-15，入院）：PH 7.43，PCO2 42mmHg，PO2 84mmHg（未吸氧）。

入院诊断：左肺肺炎

治疗

阿莫西林克拉维酸钾、阿奇霉素抗感染；氨溴索化痰；胎盘多肽调节免疫力；吸入用乙酰半胱氨酸溶液雾化。

完善检查：炎症指标：CRP 46.8mg/L，PCT＜0.1ng/mL，血沉 44mm/h。血常规：WBC 11.6×10^9/L，N 72.7%，L 15.92%，HGB 145g/L，PLT 433×10^9/L。结核分枝杆菌抗体：阴性。 TB-IGRA：阴性。肺炎支原体抗体（IgM）：阳性。滴度：1:80。G试验：阴性。GM试验：阴性。血生化、尿便常规、凝血常规、术前四项均无明显异常。

目前诊断：左肺肺炎

讨论

病原菌：普通细菌？真菌？支原体？结核？

面对这些情况，家属十分紧张焦虑，孩子也害怕，不敢做气管镜，经过反复劝说和孟爱宏主任的指导，武思羽主治医师给孩子做了气管镜，从气管镜灌洗液病理找到疑似真菌孢子样结构，遂根据这样的结果向患者父母交代了病情：

支气管镜结果（2017-07-17）

镜下所见：

细菌涂片：镜下未见细菌。

结核菌涂片：未见抗酸杆菌。

真菌涂片：未见真菌菌丝及孢子。

灌洗液培养：无真菌、细菌生长。

支气管镜病理（2017-07-20）

体温变化：

结合患者有低热，既往有头痛病史，熬夜、过度劳累史……

目前诊断：隐球菌感染？

头颅CT（2017-07-19）：未见明确异常。请神经内科会诊（2017-07-20）：中枢神经系统感染？建议可行腰穿，送检脑脊液常规、生化、细胞学以除外。隐球菌荚膜抗原检测（2017-07-21，外院）：阳性。  

目前诊断：隐球菌肺炎？！  

复查肺CT（2017-07-21）：

结论：左肺下叶肺炎，治疗后复查。

所见：左肺下叶可见大片实变影，其内可见含气；支气管征及含气囊腔，周围可见晕状磨玻璃密度影。  

从左至右分别为：2017-07-10、2017-07-15、2017-07-21

看到这样结果后，向患者父母交代了病情，患者父母焦急万分又表示怀疑……医师同时详细追问了患者接触史，得知患者母亲每周末都安排其宝贝儿子到自己单位闲置房间写作业，房间阴暗潮湿吗？孩子是养过鸽子之类的宠物吗？这些就是感染「隐球菌」危险的因素……经商议，患者父母决定同意予患者CT引导下肺穿刺活检明确诊断。

CT引导下肺穿刺活检（2017-07-24）：

修正诊断：肺隐球菌病

目前治疗：氟康唑注射液0.4g 1/日；哌拉西林舒巴坦5g 3/日；清热解毒、止咳化痰、调免。

嘱患者：规律用药，氟康唑胶囊 0.4g 1/日；规律作息；适量活动；门诊随诊。

经治疗，患者情况如何？请看2018年1月1日肺CT：

（点击可查看大图）

认识隐球菌病及其诊治方式

肺隐球菌病（Pulmonary cryptococcosis，PC）由Sheppe于1924年首先报道，国内首例于1981年报道。

引起人类感染的隐球菌：主要是新型隐球菌和格特隐球菌（少见）。隐球菌的致病物质为菌体外包裹的荚膜，荚膜的主要成分荚膜多糖是确定血清型特异性的抗原基础，并与其毒力、致病性及免疫性密切相关。非致病性隐球菌无荚膜。

新型隐球菌是一种广泛存在于自然界的荚膜酵母菌，以出芽方式生殖，不形成菌丝，菌体被宽厚的荚膜包裹，在组织中呈圆形或卵圆形，常存在于鸟粪、土壤、空气、水果、蔬菜中，也可以从健康人的皮肤、黏膜和粪便中分离出来。因其细胞壁中含有的1,3-β-D葡聚糖较念珠菌和曲霉菌少，且其外面包裹厚荚膜，很难将1,3-β-D葡聚糖释放到血液中，所以G试验阳性率低。

● 感染途径：人体吸入含隐球菌的气溶胶。由于该病原体具有亲中枢神经系统的特性，所以隐球菌脑膜炎为其最常见的感染类型（血清隐球菌抗原阳性提示存在深部组织侵犯及可能有播散性感染），肺部感染次之，也可表现为骨髓、皮肤黏膜、泌尿系统和其他脏器受侵犯。（有研究报道，50％肺隐球菌病患者为免疫功能正常的宿主，且多数患者肺为单一受累器官）

正常人吸入新型隐球菌的孢子后孢子常很快被消灭，如吸入孢子较多，则可发病，或者病原体在肺内存活较长时间而不致病，当机体免疫力低下时才引起感染（机遇性感染）。青壮年多见，男性发病率高于女性。为急性、亚急性、慢性感染性疾病。

● 临床表现：症状轻重不一，可表现为咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、发热等，且多合并细菌感染或有基础疾病，亦可以无症状体检发现；亦可呈急性肺炎表现，高热、气急、低氧血症、ARDS等。由于宿主的免疫功能状态不同，可以表现为无症状肺隐球菌病，也可表现为危及生命的隐球菌脑膜炎。

● 肺隐球菌病的影像表现：肺隐球菌病多分布在肺野外带或胸膜下区域，多分布在下叶，可能与隐球菌孢子更容易在胸膜下腺泡中定植或蔓延有关。（胸部CT的多样性与病程及机体的免疫状况相关）

主要CT表现有：1）结节或团块影；2）斑片状实变影；3）弥漫性粟粒影；4）间质性肺炎型；5）混合型。

● 肺隐球菌病病理（常取决于机体免疫状况）：免疫健全者常形成隐球菌性肉芽肿，即非干酪性肉芽肿性病变，初期病灶内可见聚集成堆的大量隐球菌菌体，晚期可见巨噬细胞和多核巨细胞胞浆内含有大量被吞噬的隐球菌。免疫缺陷者则不易见到肉芽肿，在病原体周围发生炎症反应、肺泡实变，在肺泡腔内充满隐球菌孢子。

● 隐球菌病的诊断：确诊依据——活检组织病理组织学；血液和无菌腔液（如脑脊液，胸液）隐球菌直接镜检或培养阳性。

● 临床诊断的微生物学依据：痰液或支气管肺泡灌洗液分离出新型隐球菌有助于诊断，但是由于新型隐球菌可以寄居于正常人群，因此需要结合患者的病史、症状以及影像学特点等情况综合判断患者是否感染隐球菌。隐球菌乳胶凝集试验检测标本中的新生隐球菌荚膜多糖抗原，可辅助诊断深部隐球菌病，对判断药物疗效、检测病情转归和预后有提示作用。

● 鉴别诊断：缺乏特异性，因此，需与以下疾病相鉴别：

1、肺结核：弥漫性混合型PPC误诊为肺结核。肺结核中毒症状较PPC明显，病灶以斑片、斑点、条索为主，多位于肺尖部和下叶背段，周围常伴卫星灶，痰图涂片等可确诊。

2、大叶性肺炎：肺叶实变的PPC误诊为大叶性肺炎。大叶性肺炎临床症状明显，周围实变病灶密度较均匀。

3、肺癌：单发结节型PPC 误诊为肺癌。PPC 以年轻男性多见，临床无咯血，CT 强化不明显。而肺癌分叶、毛刺明显，可伴淋巴结肿大，明显强化。

4、肺转移瘤：多发结节型PPC 误诊为肺转移瘤。PPC的病灶多位于胸膜下肺外带区，边缘不光滑，有小毛刺或绒毛状，形态不一，而多发性肺转移瘤的结节边缘多光滑，随机分布。

5、肺脓肿：肺叶实变的PPC误诊为肺脓肿。肺脓肿临床感染症状明显，咳脓臭痰，急性期呈大片实变影，增强呈环壁强化，慢性期周围明显纤维化。与PPC 临床症状及强化方式均不同。

● 隐球菌病的治疗：2010年美国感染病学会肺隐球菌病治疗指南：

1、免疫功能正常、无症状，肺组织隐球菌培养阳性者，可不用药，密切观察；或氟康唑200~400mg/d 治疗3~6个月。

2、免疫功能正常、症状轻到中度，可使用氟康唑或伊曲康唑200~400mg/d治疗6~12个月；免疫缺陷患者，无症状或症状轻至中度患者，首选氟康唑至少400mg/d治疗6~12个月。

3、无论免疫功能正常与否，对于重症或合并中枢神经系统感染的肺隐球菌病患者，采用隐球菌性脑膜炎的治疗方案，首选药物则为两性霉素B联合5-氟胞嘧啶，病变好转后，使用氟康唑序贯治疗。

4、无论患者免疫功能正常与否，若肺部病灶经内科规范抗真菌治疗3~6个月后，症状、影像学表现无改善或进行性增大者，有必要行手术治疗。术后仍需辅以抗真菌药治疗，以免出现术后播散。

● 肺隐球菌病诊治浙江省专家共识：对于常规药物治疗症状或体征持续无缓解，影像提示肺部病灶持续存在的患者，可考虑外科手术切除治疗，而不是继续抗真菌治疗或观察。胸腔镜是治疗局限性肺隐球菌病的优选有效手段，术中应避免挤压，术后给予抗真菌治疗至少2个月，以免造成隐球菌播散。确诊为单一肺隐球菌病患者，若无症状，且血清隐球菌抗原阴性，建议密切观察。

参考文献

[1] 周建英，俞云松. 肺隐球菌病诊治浙江省专家共识 [J].中华临床感染病杂志，2017，10 (5)，321-326

[2] Perfect JR，Dismukes WE，Dromer F，et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease；2010 update by the Infections Disease Society of America [J].Clin Infect Di，2010，50 (3)：291-322.DOI：1086/649858

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