在上海市重中之重临床重点学科建设项目（2017ZZ02014）和国自然科学基金（81570029和81600004）的支持下，上海市瑞金医院呼吸与危重症医学科周敏教授团队「清道夫受体A对炎症的重要调控作用」于2018年02月26日被International Journal of COPD杂志接收。谢梁、董冉等为该文共同第一作者。

研究背景介绍

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以慢性炎症、气道纤维性重塑及肺气肿为特征，发病率和死亡率较高，造成了沉重的社会经济负担，已经成为一种严重的公共卫生问题。COPD早期干预及预防疾病进展一直是世界难题，其病理变化不可逆转，气道炎症持续进展，且目前缺乏有效的抗炎治疗。因此，如何实现COPD的早期干预及治疗是目前呼吸领域关注的热点之一，深入研究该疾病并寻求新的治疗方法十分必要。

清道夫受体A（SR-A）是一种位于巨噬细胞表面的模式识别受体，最新研究报道证实通过与不同受体，如TLR3、TLR4等组成共受体，清道夫受体还发挥着黏附、吞噬、产生活性氧和清除病原体等功能，通过与细菌及病原体相关模式分子如LPS、外膜蛋白等结合，引起促炎因子释放，导致炎症。

该研究纳入上海瑞金医院30名COPD患者、吸烟非COPD患者、非吸烟非COPD患者（每组10例），行支气管镜检查，取肺泡灌洗液培养肺泡巨噬细胞，通过定量PCR和confocal免疫荧光实验比较清道夫受体A（SR-A）在三组对象的水平；纳入因合并肺恶性肿瘤需行手术治疗的18名COPD、吸烟非COPD患者或非吸烟非COPD患者（每组6例）的肺组织，通过免疫组化染色比较三组对象SR-A蛋白水平差异；用炎症刺激物LPS、poly（I:C）、香烟烟雾提取物（CSE）及流感患者分离的H1N1病毒刺激SR-A过表达的腹腔巨噬细胞，比较实验组和对照组炎症水平的差异。

重要研究结果

● SR-A在COPD患者的肺泡巨噬细胞表达量最高。将肺泡灌洗液提取的肺泡巨噬细胞行定量PCR及confocal实验分析，SR-A水平明显高于吸烟非COPD患者（1.75 ± 0.22 vs. 13.65 ± 2.24, P < 0.0001）及非吸烟非COPD患者（1.75 ± 0.22 vs. 5.20 ± 0.43, P < 0.0001），差异具有统计学意义。

注：confocal免疫荧光实验测肺泡巨噬细胞的SR-A表达。A:非吸烟非COPD患者；B:COPD患者；C:吸烟非COPD患者。SR-A蛋白标记为绿色，细胞核标记为蓝色。

● SR-A在COPD组患者的肺组织中表达量最高。对COPD、吸烟非COPD、非吸烟非COPD患者的肺组织行免疫组化分析SR-A蛋白表达量差异，结果证实SR-A表达量在COPD组最高。

注：免疫组化检肺组织内SR-A蛋白表达水平。A、D：非吸烟非COPD患者；B、E：COPD患者；C、F：吸烟非COPD患者；G：定量分析SR-A蛋白在三组实验对象肺组织内的表达差异。SR-A蛋白用箭头标记。

● SR-A表达水平越高，COPD患者肺功能越差，体内炎症水平越高。将COPD患者行定量PCR测得的mRNA结果与患者的肺功能及肺泡灌洗液离心后上清的炎症水平行相关性分析，结果证实肺泡巨噬细胞SR-A的mRNA水平与炎症水平呈正相关（r=0.8538，p<0.01），与肺功能呈负相关（r=-0.8440，p<0.01）。

● 炎症刺激物刺激SR-A过表达的腹腔巨噬细胞，过表达组炎症水平明显高于对照组。LPS、poly（I:C）、香烟烟雾提取物（CSE）及从流感患者分离的H1N1流感病毒分别刺激慢病毒过表达SR-A的腹腔巨噬细胞及对照组细胞（慢病毒空载），实验组细胞的炎症因子水平（TNF-α, IL-6, and IL-1β）明显高于对照组。

总结

研究结果表明：清道夫受体A在COPD患者肺内高表达，炎症刺激物LPS、CSE、poly（I:C）、H1N1流感病毒刺激过表达SR-A的腹腔巨噬细胞，炎症水平升高明显高于对照组，证实SR-A可以识别不同炎症刺激物，并促进炎症反应，因此SR-A可能与COPD患者体内长期炎症水平或急性发作相关，但目前对SR-A识别不同炎症刺激物后，如何激活下游炎症通路的具体机制尚未明确，仍需进一步探索，明确其机制后将为COPD的研究提供理论创新，为治疗提供新的靶点。

作者介绍