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前言
在《呼吸界》日前推出的「遏制、终止、终结肺结核」第二季系列直播中，我们邀请了王辰院士及结核病领域专家赵雁林、李燕明、沙巍、余方友、逄宇、李仁忠、初乃惠、陈效友，他们在直播间就「我国结核病综合医院诊疗能力及新形势下防治技术对策、耐药肺结核的诊疗技术与新进展、非结核分枝杆菌的临床鉴别诊断和精准治疗」等话题为大家做了精彩报告并互动，《呼吸界》编辑特此整理直播文字，经专家审阅后与大家分享。
我国结核病防治新形势
首先从结核病疫情来看，全球约有1/4的人已经感染了结核菌。我国结核菌感染人群基数庞大，最近的一项研究表明，我国有近20%约2.5亿人感染结核菌，这些感染者大部分不会发病，约有5-10%的感染者会在一生中的某个时段发病。近几年的研究显示，一个人如果感染了结核菌，在感染最初的1-2年内发病的概率是60-90%。在有效的预防性疫苗到来以前，对结核病患者密切接触者进行主动筛查，发现新近感染者，给予预防性干预（治疗）是减低结核病发病非常有效的措施。
我国结核病的疫情负担位居全球第二，特别是耐药结核病负担较重，耐药率高，每年新发利福平耐药患者约6.5万，居全球第二位。
此外，我国对肺外结核尚未开展系统治疗管理，2019年登记肺结核患者中肺外结核仅占5%，远低于全球16%的水平。主要原因是肺外结核目前不是我国法定传染病，没有纳入常规登记报告。下图展示了我国现在报道的肺外结核的地域分布情况。
全球来看，除了结核病疫情严重，目前还面临着由于新冠疫情导致的全球结核病发现数量下降。全球大约下降20%，我国占其中的8%。
从下图中大家可以看到，2020年我们估算的结核病发病率是59/10万，较2019年有所上升，而实际报告发病率只有47.8/10万，反而下降，这表明我们患者发现存在较大缺口，我们需要进一步加大患者的发现力度，2020年与2019年相比，我国肺结核报告发病数从77万下降到67万，下降了约14%。
结核病防治尚存在一些薄弱环节，例如现在预防性治疗推进缓慢。在医疗机构，特别是在一些综合医疗机构，存在结核病的诊断延迟和误诊问题，以及漏登漏报的情况，此外，大众对结核病防治的知晓率有待进一步提高，需要增强可疑症状者就医意识。一些住院治疗患者出院后的规范管理情况参差不齐，患者失访比例高。所有这些都需要医疗机构，特别是综合医疗机构，进一步加强与疾病预防控制机构和基层医疗卫生机构的配合与协作。
●从不同环节来看，预防性治疗推进缓慢，主要有以下几个原因：
1、尚缺乏系统开展预防性治疗的政策要求： 我国还未将针对预防性治疗出台明确的政策。十三五规划中未明确提及，2019年下发《遏制结核病行动计划》开始在TB/HIV者、高风险儿童中开展试点 。
2、缺少专项经费： 对于预防性治疗而言，我们目前缺少专项经费的支持，医保支付类别中尚不能够提供预防性治疗费用。
3、认知接受度不高： 很多人认为现在我感染了，但是我没发病，那是不是存在有可能不吃药也不会发病的情况？预防性治疗在我国医务人员接受度也不理想。目前大量的研究显示，对于新近感染者给予预防性治疗是一个非常好的能够降低发病风险的手段。
4、服药管理任务重： 我国的结核菌感染者基数大。一个新发结核病患者的密切接触者大概有2~3位。有调查显示，这其中至少有一个是新近感染者，而他们服药管理的难度还是比较大的。
●诊断延迟
有调查显示我国诊断的肺结核患者中超过一半存在诊断延误的问题，这其中87.5%的首诊机构是综合医疗机构，即非定点医疗机构。也就是说首诊在非定点医疗机构诊断延误率要高于首诊在定点医疗机构。所以综合医疗机构在我国的结核病防控中发挥重要作用的同时，要加强和加大诊断和筛查的力度和能力。
●病原学阳性，诊断比例偏低
我们病原学诊断的阳性比例比较低。多年以来结核病与我国其他两个重点控制的重大传染病HIV和HBV来比较的话，虽然近几年我们的病原阳性比例明显升高，已经达到了53%，但是我们目前仍低于57%的全球平均水平。很多非洲的一些国家都比我们高，特别是印度也达到了57%。从某种程度上来说，我们的诊断质量还有较大的提升空间。
●各级医疗机构均存在漏登现象
对于各级各类医疗机构的漏登问题我们也做了一个调查。现在随着传染病防治法的普及，医务人员对于传染病报告的意识非常强，报告率很高。但是诊断出结核的登记率却不理想，全国整体的漏登率在8%左右。特别是在一些区县级综合医疗机构，漏登率将近36%，地市级的综合医院的漏登率在25%左右，也就是说虽然报告了但是没有登记和管理起来。综合医疗机构在国家结核病整体的防治工作中发挥了很好的作用，但是对于后续的治疗管理，还需要与后续的基层医疗卫生机构和疾控机构密切配合，这样才能把结核病患者真正的管理好。
●普通结核病治疗规范性需要提高
从普通结核病治疗来看也存在一些问题，对于利福平敏感的患者存在治疗不规范的问题。调查显示，在治疗的敏感结核病患者中有73%左右的患者使用了一线标准化治疗方案。有将近11%左右的患者使用了二线药物，也就是敏感的患者已经提前使用了二线药物。这种不规范的用药可能会加重或加速耐药的产生。
利福平耐药患者发现水平低： 利福平耐药患者的发现水平一直以来都偏低，全球是44%，我国是29%。主要是由于整体的病原阳性率偏低，培养药敏质量问题，涂阳培阴比例高，新技术使用率等原因所致。因此，需要进一步扩大新诊断技术的应用和提高痰标本质量。
利福平耐药患者治愈率有待提高： 对于治疗，目前，与发达国家相比，我国总体的治疗成功率是偏低的，我们的纳入治疗率不足70%，治疗成功率只有50%左右。近些年我们国家也在积极评估一些新的短程治疗方案，相信后续的治疗方案会进一步优化，治愈率将会有明显的提升。
●全球终结结核病流行目标如期实现，面临的挑战多、难度大
大家都知道我们的最终目标是终结结核病流行、消除结核病，按照世界卫生组织设定的全球结核病控制阶段性目标，2020年发病率降低20%（在2015年的基础上），但实际上现在来看，只降低了9%。死亡人数的目标是降低35%，事实上是降低了25%。灾难性支出患者比例也比较高。联合国卫生大会设定治疗患者数的目标是2020年386万，现在完成了227万，完成了近60%。MD/RR患者和预防性治疗的数值和已经确定的目标值还是相差甚远，这也需要整体的提高。
总结来看，我国结核病感染人数多、耐药结核病患者负担重，肺外结核还没有纳入我们国家的结核病防治规划中来，再加上COVID-19疫情的冲击，使我们结核病防治的形势更加复杂。我们如何在提高大众知晓率的同时发挥好综合医疗的机构的作用，特别是对于重点人群、重点地区给予很好的防控，需要我们进一步加强结核病防治工作。
我国结核病防治技术对策
我们的目标很明确，终结结核的流行，我们如何实现这个目标呢？从技术层面讲，加速结核病发病率降低，到2035年实现发病率降到10/10万以下。我们面临诸多的难题，如果按照单一模式，不管是引入新技术，或是提高服务质量和服务可及性、给予患者良好的管理，仅仅单一模式很难实现终结结核流行的目标。所以我们需要把以上这些都综合起来。既要关注肺外结核，同时要阻断人畜禽之间的传播，还要主动发现、进行预防性治疗、引入新的工具（新疫苗、新药、新诊断）。
从体系上来讲，我们要真正做到四位一体，疾控机构、医疗机构（包括综合医疗机构和定点医疗机构以及基层医疗卫生机构）通力协作，在这个基础上再加上社会动员和社会支持我们才有望能够实现终结结核流行的目标，否则，如果仅按照单一的防控措施，终结结核流行的目标要到2087年才能实现。
●实现以患者为中心的综合预防、治疗和管理。
这其中需要加大筛查的力度，因为对于一个疫情高的国家来说，要对于可疑症状者，甚至疑似肺结核患者多筛查，任何一个传染源都不漏过，尽量减少漏诊的发生。这样可以及时发现患者，同时发现的密切接触者也给予积极主动的筛查。发现的新近感染者和发病风险高的感染者（艾滋病患者、糖尿病患者以及使用免疫抑制剂的患者）给予预防性治疗，是以患者为中心的综合防治措施的体现。
对于预防来说，全球一直呼吁给予潜伏感染者预防性治疗，我国下一步也会加大对于结核病患者密切接触者的筛查，把密切接触者中的新近感染者筛查出来再给予预防性治疗。在《中国结核病防治工作技术指南》以及八部委的《遏制结核病行动计划（2019-2022）》中都提出了下一步加大对于密切接触者和重点人群的主动筛查力度。不仅要早发现患者，对于感染者发病风险高的人群也予以积极治疗。
我国很快会出台中国结核病预防性治疗的指南，其中将会详细阐明对哪些人，如何开展预防性治疗。值得强调的一点是，我们经常提及的预防性治疗，并不是给我们国家已经感染的将近20%的人群预防性治疗，而是有新近感染证据的潜伏感染者和发病高风险的感染者给予预防性治疗。
●多途径发现患者，阻断结核菌的传播
对于早发现的重要性大家都很清晰，关键的一点是确定哪些人群作为主动筛查的对象。无论是综合医疗机构还是定点医疗机构，要做好因症就诊。在提高诊断和治疗质量的基础上，要主动筛查患者，尤其是一些特殊人群，例如结核病的密切接触者、65岁以上的老年人、糖尿病患者、TB/HIV等人群。对筛查出来的潜伏感染者进行预防性治疗。对于筛查出的耐药患者应及早给予耐药方案的治疗。
●规范结核病诊疗
在治疗方面，大家都清楚结核病治疗时间长，尤其是耐药患者的长疗程方案，治疗时间长达12~18个月甚至更长。所以患者特别容易从主观或客观上漏服或忘服抗结核药。在治疗过程中如何规范的诊疗，应该发挥基层医疗卫生机构，特别是村医、志愿者在结核病患者治疗中的作用，这也是促进结核病患者治疗效果稳步提升以及增加患者依从性的一个很好的手段。
●加强综合质量控制，提升防治服务质量
关于加强结核病防治的质量，我们会提到综合质量控制，我国建立了结核病防治综合质量控制专家委员会，各省级已经或者正在组建本省的综合质控专家团队。综合质量控制体系里涵盖了呼吸科医生、感染科医生、结核科医生，以及其他相关的医生。综合医疗机构和定点医疗机构以及其他相关机构构成了结核病诊治任务的主体，对诊疗质量、实验室服务质量以及感染控制等方面给予技术指导和质量控制，从而提升综合防治服务质量。
我国由王辰院士担任中国结核病防治综合质量控制专家委员会组长，结核病防治综合质量控制专家委员会的专家们编写了《中国结核病防治综合质量控制核查手册》，其中阐释了如何针对结核病诊治管理这个全方位全链条给予逐一核查，从而提升质量。关注过程和结果各个关键环节，核查手册中提到了实验室质控、临床诊疗质控、信息监测质控等。
●耐药结核病现状及应对措施
对于耐药结核病的防治，我国也适时调整了耐药结核病患者的发现策略，特别是筛查对象和诊断手段。这些年我们的诊断手段从以传统的药敏试验为主，逐步转向以分子生物学的快速诊断为主。对于治疗方案，由原来的长疗程包含注射剂的方案逐步向短程口服方案来过渡，未来对于耐药结核病防治将会以口服、短程方案作为优选。
考虑到我国整体医疗服务资源的可及性以及社会发展和资源配置的实际情况，从结核病治疗方面来看，还是以住院治疗、门诊治疗以及社区（居家）隔离治疗相结合的方式，因地制宜地对结核病患者和耐药结核病患者给予治疗管理。
治疗方案是以标准化治疗方案为主，辅以个体化的治疗方案。基于我国现在的国情，考虑不同地区卫生服务能力的具体情况，特别是中西部地区。还需考虑成本效果、可及性和公平性的问题。在实施个体化治疗时，要有充足的药敏试验的证据，治疗方案要有循证医学的证据支持。
对于耐药结核病治疗的方案，近几年有Nix、ZeNix、TB-PRACTECAL。现在这些方案也正在优化，特别是Nix方案，用普瑞玛尼、贝达喹啉、利奈唑胺组合的治疗方案有望把疗程缩短，它的治愈率也能够提升到80~90%左右。与此同时要考虑到利奈唑胺的毒性和接受度，对于它的使用剂量进行进一步的优化。在BPaL方案中的贝达喹啉、利奈唑胺的基础上，也在探讨 BPaL+C、BPaL+M的方法，也就是BPaL加莫西沙星或氯法齐明的方法。这个方案对于贝达喹啉前两周是强化期，每天400毫克，两周之后变为每天200毫克，治疗22周。这个方案我们国家也正在一些地方做试点。这样在提升耐药结核病的治疗效果及治愈率的同时也缩短了治疗时间。
对于结核疫苗，世界卫生组织准备2025年在全球推广两类有前景的疫苗，分别是重组疫苗（M72/AC01e)和加强型卡介苗，它们的保护力有望能够达到60%。我们国家也加强了结核病疫苗的研究，争取早日能将这种有前景的疫苗运用到我们国家的结核病防治中来。
目前从全球和我们国家的诊断技术来看，除了常用的分子生物学检测方法和传统检测方法，全基因组测序技术在结核病的防治中日益增多，也在一些地方发挥着很好的作用。这些检测方法包括国产的诊断技术和已经在我国注册的进口诊断产品。
从诊断流程上来看，我们对于结核病治疗效果要有一个客观的疗效判断，除了胸片、CT之外，还要有客观的指标。如涂片等，以及基于RNA的检测方法和数字PCR方法，后续也要进行进一步的验证，增加客观的评价指标。
●突出重点就是关口前移，对于重点人群加大防治。
在我国，学生的结核病患者数在整体发现的结核病患者数中占比较小，不足3%，但是学校的聚集疫情还是时有发生。对于学校、福利院等场所以及密切接触者、HIV感染者、糖尿病患者等的筛查，是下一步工作的重点。在这些地方特别要做好重点时段的防控，比如学校、厂矿新入学、新入职的体检。
●融合适宜技术、最佳实践，推行结核病防治三大行动
在结核病防治体系多年的实践经验中，我国融合最佳技术对策推行结核病防治的三大行动。一个是患者关爱行动，提升诊疗质量的同时，还要提供全方位的患者关怀，其中包括心理方面、营养方面、交通补贴、误工补贴等，并通过患者同伴教育、志愿者健康教育，来增加患者治疗的依从性。同时也有多渠道投资的问题，这使患者的治疗负担降低。
无结核社区行动。我们可以从社区层面由点到线再到面，从社区层面进行社会动员、健康教育，加大主动筛查和发现患者的力度。做到四早：早发现、早治疗、早登记、早管理。这样的话，我们实现特定社区无结核，社区终结结核流行的目标还是非常有希望的。进而从无结核社区到无结核城市再到无结核国家。无结核就是发病率在10/10万以下，这样过渡还是有可能的。
全社会动员。从政府倡导到部门合作，从机构团体协作到全民动员，特别是综合医疗机构以及基层医疗机构，应在结核病防治中发挥更重要的作用。因为90%左右的结核病可疑症状者，首诊机构是综合医疗机构，所以只有抓好综合医疗机构，靠大家一起努力才能把我们国家的结核病防治工作做好，朝着终结结核流行的目标迈进。谢谢大家。
讨论环节
李燕明教授：谢谢雁林教授精彩的分享。网上有很多的提问，我就大家关注的问题请教一下赵教授。第一个是大家非常关注的关于耐药结核的问题，我们国家目前耐药结核的占比大约是多少，地区之间又有怎样的差异？另外现在耐药结核的治疗是非常贵的，我们知道经济薄弱的患者在耐药结核治疗过程中是很艰难的，他们会先攒钱去治病，钱花没了再去打工挣钱，然后再治。那么从未来国家层面来看，在政策方面会有哪些考量？谢谢赵教授。
赵雁林教授： 谢谢燕明教授，这个问题问得非常关键也很专业。从我们国家整体上来讲利福平耐药的比例是7%左右，耐药率高。我国东、中、西部的差别还是比较大的。特别是在中、西部的一些地区，利福平耐药比例比较高，东部整体上偏低，大概是这样一个分布不均的态势。在治疗方面，现在对于利福平耐药，特别是耐多药结核病的治疗，因为所选用的方案不同治疗费用也不同，从10万到20万甚至30万不等。我国政府也在逐步加大对结核病防治的投入，特别是这次两会的政府工作报告中专门提到关于肺结核、肝炎等传染病防治服务保障水平要逐年提高、逐步改善。今年3月24日国家也启动了《遏制耐药结核病攻坚行动计划》。后续对于耐药结核病的治疗，会积极评估更短更有效的化疗方案。同时去年我们国家已经对普通 结核病实行 门诊特殊病 管理，也就是门诊也享受住院的报销比例。另外现在也积极引 入一些新的机制，从民政救助、社会保障等方面发力，特别是医保的水平在许多地区逐步提高，这样的话有望进一步的来降低患者的负担。
李燕明教授： 很多国家的耐药结核一旦诊断了，患者都是集中管理的。另外国家可能会对患者的生活有一个很大的支持，比如日本。在这方面当然咱们国家跟其他国家不太一样，但这方面国家有没有什么考量？我们国家目前的床位数量能不能满足现在的需要？
赵雁林教授：这也是非常关键的一个问题，很多结核病控制好的国家对于耐药结核病的患者都是住院隔离，一直治疗到他没有传染性才出院。正如您所讲的日本，他们很早就有法律，对于在排菌期的结核病患者都是强制住院隔离的。在欧洲控制好的一些国家也都有法律上的保障，这些有传染性患者的旅行也受到限制，以致在人群中传播的机会也大大减少。我认为这也是咱们可以借鉴的。但是对于床位数，您刚才报告中也提到床位数的问题，我正好想问问李主任，据您来看，如果我们国家对于这80多万的患者给予住院隔离治疗的话，您觉得咱们国家目前在执行层面还有什么问题？特别是在床位方面。
李燕明教授：我了解到的可能也有片面性，但据我了解其实咱们国家的专科医院目前在生存方面还是面临挑战的，靠结核病来养一家医院是很困难的。目前据我所知大的专科医院的床位数都在缩减，很多的患者是不能够被收治的。所以我认为不管是菌阳的肺结核的患者，还是耐药的肺结核患者，咱们国家目前的床位数是比较难满足需求量的，这样会造成我们社区层面的传播。造成社区层面的传播可能带来更严重的公共卫生问题。但现在正好也有一个新冠疫情的契机，每家医院可能都已经有了自己独立的甚至是负压的这种空间。另外一方面分子实验室诊断能力也有一个很大的提升。这里如果从国家的政策层面给予一定的要求，我觉得可能未必不是一个解决目前困境的方法，当然我认为是很需要国家在政策方面的一个指导的，因为对于我们普通的呼吸科医生来说，不管是诊断肺结核还是治疗肺结核，都有一定的院感的一个风险，非常谢谢赵主任。再问赵主任最后一个问题，刚才您也提到了，在我们国家结核病多发生在经济相对不发达的地区。其中基层医生发挥了非常重要的作用。那如何去提高咱们基层医生发现结核病的积极性？国家在政策方面会给怎样的支持？
赵雁林教授：李主任您的问题非常接地气。正如您所讲的，对于基层来讲，尤其是西部地区，一是结核病负担本来就重，二是西部的基层医疗机构本身的软硬件条件与东部比起来存在一些差距。西部的综合医疗机构如果在发现了结核病患者或结核病可疑者的话要到定点医疗机构去诊治。我们国家疾控体系正在改革中，现在也正在讨论如何提高基层医疗机构发现、诊断、治疗结核病患者能力的同时，也能保护好基层医生的积极性，比如可以尝试在一些地方设立报病奖，或给予医院一定的补贴。这样会使得我们基层医疗机构对于结核病防治的贡献从不同层面都有所体现。
李燕明教授：非常感谢赵教授从我们国家的现状和未来结核病的整体防控态势等方方面面带来的非常精彩分享！
本期直播嘉宾
赵雁林
研究员，医学博士，博士研究生导师，美国哈佛大学医学院客座教授，现任中国疾病预防控制中心结控中心主任，国家参比实验室主任，国家疾病预防控制专家委员会委员，国家传染病标准专业委员会委员，国家卫生健康科普专家，世界卫生组织实验室诊断组常委，世界卫生组织全球结核病实验室行动组（GLI）科学委员会副主席，中国防痨协会常务理事，中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会常务委员，中国防痨协会基础专业分会主任委员，中国医药生物技术。
李燕明
北京医院呼吸与危重症医学科主任，博士生导师，主要研究领域：呼吸系感染，气道过敏性疾病，呼吸危重症。牵头承担国家传染病重大专项课题、国家重点研发计划、国自然面上项目，作为分中心负责人参与卫计委行业专项、国家科技支撑计划等多项研究。国家呼吸专科医疗质量控制中心常务副主任；中国医师协会呼吸医师分会常委。
本文由《呼吸界》编辑 孙煜然 整理，感谢赵雁林教授的审阅修改！
* 感谢厦门致善生物科技股份有限公司的大力支持