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支气管哮喘（简称哮喘）是目前世界上最常见的慢性疾病之一，全球大概有3亿哮喘患者，中国哮喘患者约有4000万人，且近年来哮喘患病率在全球范围均有逐年增长趋势，但各国哮喘控制率却不足50%。对哮喘发病机制的研究尤为重要，已有的研究表明，哮喘发病机制非常复杂，主要包括气道炎症机制、免疫与变态反应机制、气道神经调节机制和遗传机制等，涉及嗜酸性粒细胞、气道上皮细胞、淋巴细胞和肥大细胞等多种炎症细胞，其中气道炎症引发的气道高反应性是哮喘的重要特征。

浙江大学医学院附属第二医院沈华浩教授、应颂敏教授和杭州师范大学鞠振宇教授合作团队的研究从嗜酸性粒细胞入手，发现了其介导哮喘的新机制，为哮喘的治疗提供新的靶点，相关论文“Eos-derived CCL-6 Impairs Hematopoietic Stem Cell Homeostasis”于2018年1月12日在Cell Research《细胞研究》（IF:15.606）上发表。

嗜酸性粒细胞介导哮喘炎症的新机制

该团队在小鼠的哮喘模型中发现，外界的过敏原攻击小鼠气道时，骨髓中嗜酸性粒细胞的数目在特定炎症因子的刺激下分化显著增加，并向肺组织局部聚集，造成肺部大量嗜酸性粒细胞浸润，引发一系列哮喘炎症。活化的嗜酸性粒细胞可以释放嗜酸相关蛋白，分泌多种细胞因子、趋化因子等，一方面对气道上皮细胞造成损伤，另一方面在整个炎症系统网络中有重要的调节作用。

他们首次发现，哮喘模型小鼠骨髓造血干细胞的重建能力低于正常小鼠，借助嗜酸过表达和嗜酸缺失两种嗜酸性粒细胞相关的转基因小鼠，他们发现造血干细胞在存在大量嗜酸的情况下，呈现更明显的造血耗竭倾向，其数目和造血重建能力都大大降低。通过蛋白质谱学和转录组学分析，筛选出了嗜酸性粒细胞分泌的趋化因子6（CCL-6），可以诱导造血干细胞中活性氧自由基的累积，导致干细胞的静止期稳态被破坏，造血干细胞功能受到损伤（如下图示）。这一外周成熟血细胞可以调控其最上游干细胞的发现，证实哮喘可能不仅是发生于肺部的疾病，而是通过嗜酸性粒细胞对造血干细胞的调控，最终介导了哮喘炎症。

嗜酸性粒细胞靶向治疗的潜能

嗜酸性粒细胞作为气道炎症最主要的标志之一，与哮喘存在直接因果关系。在过去的十几年中，人们开始从细胞和分子角度去研究哮喘发病机制，并且已经开发了围绕嗜酸性粒细胞及其表达的各种炎症因子及受体的单克隆抗体和小分子靶向药物。包括针对白介素-5 （IL-5）或IL-5受体α单克隆抗体（美泊利单抗，瑞利珠单抗，与benralizumab），IL-13（lebrikizumab和tralokinumab），IL-4受体α（dupilumab）、IgE（奥马丽珠单抗），抗胸腺基质淋巴细胞（tezepelumab）和小分子药物如前列腺素D2受体阻滞剂（fevipiprant和timapiprant）。

沈华浩教授团队的研究证实，嗜酸性粒细胞在哮喘中不只是炎症效应细胞，它在整个哮喘免疫机制网络中，甚至对源头造血干细胞都起着重要的调控作用，为靶向治疗哮喘提供了更多可能性。

参考文献

1.Zhang C, Yi W, Li F, Du X, Wang H, Wu P, et al. Eosinophil-derived CCL-6 impairs hematopoietic stem cell homeostasis. Cell Res 2018.

2.Lai T, Wang S, Xu Z, Zhang C, Zhao Y, Hu Y, et al. Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2015, 5: 8191.

3.Bel EH, Ten Brinke A. New Anti-Eosinophil Drugs for Asthma and COPD: Targeting the Trait! Chest 2017, 152(6): 1276-1282.

作者简介

沈华浩

浙江大学医学院副院长，浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室主任，浙江大学呼吸疾病研究所所长，浙江大学医学院附属二院呼吸与危重症医学科主任。

海峡两岸医药卫生协会呼吸专业委员会主任委员，中国医师协会呼吸医师分会副会长，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长。

鞠振宇

杭州师范大学医学院衰老研究所特聘教授，中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会理事，中国实验动物学会常务理事会学术工作委员会委员，中国生理学会血液生理学专业委员会委员。

应颂敏

浙江大学呼吸疾病研究所教授、博士生导师，浙江大学医学院肿瘤研究中心副主任；

国家基金委优秀青年科学基金获得者，中组部“青年千人计划”入选者，中华医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员，中国医师协会呼吸分会青年委员会副主任委员。

张超

浙江大学医学院博士后。

易微微

杭州师范大学衰老研究所助理实验员。