推荐语

长效β2激动剂和抗胆碱能药物是慢阻肺治疗的常见药物，但可能影响心血管系统，慢阻肺患者加用上述药物是否能够导致心血管不良事件发生？

通过支气管内活瓣介入慢性阻塞性肺气肿的有效性及安全性究竟如何？

哮喘呼吸训练是哮喘非药物治疗的一种方法，国外研究者采用DVD结合手册的方法让病人自我管理，这样的措施可行吗？

树突状细胞是哮喘发病机制中的关键细胞，有研究表明LRP-1可能是调控该细胞在哮喘免疫机制中的重要分子，究竟是怎么回事？

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1、慢阻肺患者吸入长效β2受体激动剂或长效抗胆碱能药物与心血管疾病风险相关性的病例对照研究

发表杂志：JAMA INTERNAL MEDICINE

推荐理由：长效β2受体激动剂（LABA）或长效抗胆碱能药物（LAMA）是慢性阻塞性肺病的常用吸入药物，但其对心血管疾病（CVD）的影响目前尚不明确。既往一些涉及LABA或LAMA重要的相关慢阻肺临床研究中，均排除基础心血管疾病史患者的纳入。该研究重点观察了慢阻肺疾病患者，新加用上述药物与发生心血管事件的相关性。

领域：慢性阻塞性肺病

发表时间：Jan 2, 2018

作者：Meng-Ting Wang, PhD; Jun-Ting Liou, MD; Chen Wei Lin, BS; Chen-Liang Tsai, MD; Yun-Han Wang, MS, BPharm; Yu-Juei Hsu, MD, PhD; Jyun-Heng Lai, MS, BPharm

题目：Association of Cardiovascular Risk With Inhaled Long-Acting Bronchodilators in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Nested Case-Control Study 

内容：

该病例对照研究纳入了284220名40岁以上慢阻肺患者（平均年龄71.4岁；68.9％男性），新加用LABA或LAMA的，这些病例信息来自于2007年至2011年间台湾国民健康保险研究数据库（NHIRD）中的医疗保健索赔记录。研究上述患者发生心血管疾病事件前一年内LABA和LAMA使用情况，并分别统计LABA或LAMA新使用或长期使用、首次用药后至发作时间、其他药物使用情况、合并用药。心血管事件定义为心血管疾病发作需要住院或急诊就诊，包括冠心病、心力衰竭、缺血性脑卒中或心律失常。病例经确认后均与4个随机选择的对照相匹配，进行条件logistic回归分析。

结果表明，37719名因心血管疾病需要急诊或者住院处理患者（平均年龄75.6岁； 71.6％男性），匹配了146139名对照（平均年龄75.2岁；男性70.1％），在平均为2年随访中，上述患者自加用LABA或LAMA 30天内，CVD风险分别增加为1.50倍（95％CI，1.35-1.67；P <0.001）和1.52倍（95％CI，1.28-1.80；P <0.001），而长期使用者CVD风险未增加，甚至随着长期的使用而减少。LABA单药使用、LAMA剂型和其他药物的使用在CVD风险方面没有差异。

结论：

该研究认为，不管既往是否有基础心血管疾病及急性发作病史，慢阻肺患者中新加用LABAs或LAMAs治疗，其发生严重的CVD风险增加约为1.5倍。

2、Zephyr®支气管内活瓣治疗非均质性肺气肿的多中心随机对照研究（TRANSFORM研究）

发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

推荐理由：Zephyr支气管内活瓣（EBV）是通过支气管镜置入气道的单向活瓣，它允许气流和分泌物排出，同时阻止空气逆向进入，从而减少肺容积（减少过度充气）。以往单中心小样本随机对照试验初步证明，Zephyr®支气管内活瓣治疗对严重的非均质性肺气肿有益，而该研究首次多中心对这一治疗方法进行研究，旨在评估该活瓣治疗非均质性肺气肿患者的有效性和安全性。

领域：慢性阻塞性肺病

发表时间：Dec 15, 2017

作者：Kemp SV , Slebos DJ , Kirk A , Kornaszewska M , Carron K , Ek L , Broman G , Hillerdal G , Mal H , Pison C, Briault A , Downer N , Darwiche K , Rao J , Hübner RH , Ruwwe-Glosenkamp C , Trosini-Desert V ,Eberhardt R , Herth FJ , Derom E , Malfait T , Shah PL , Garner JL , Ten Hacken NH , Fallouh H , Leroy S ,Marquette CH ; TRANSFORM Study Team *.

题目：A Multicenter RCT of Zephyr® Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema (TRANSFORM) 

内容：

这是一项前瞻性多中心2:1随机对照试验（NCT02022683），比较不伴有侧枝通气的非均质性肺气肿患者采用EBV联合标准治疗或单纯标准治疗（SoC）的疗效。主要评估术后3个月FEV1从基线改善大于等于12％的受试者百分比，并评估3个月和6个月时 FEV1、残气量、6分钟步行距离、St. George's呼吸问卷评分和MMRC评分变化，以及3个月时的胸部CT评估目标肺叶减少容积。研究结果：97名受试者随机分为EBV组（n = 65）或SoC（n = 32）组，3个月时，55.4％的EBV和6.5％的SoC受试者的FEV1改善达12％及以上（P <0.001），6个月时维持改善的EBV为56.3％，而SoC组仅为3.2％（P <0.001），此时FEV1则分别为20.7±29.6％和-8.6±13.0％。89.8％的EBV受试者的目标肺叶容积减少量大于或等于350ml，平均值为1.09±0.62L（P <0.001）。 6个月时两组间下列参数在统计学和临床上有显著差异：ΔEBV-SoC残气量降低700ml，6分钟步行距离增加78.7米，St. George's呼吸问卷评分改善6.5分，MMRC评分下降0.6分，BODE（体重指数，气流阻塞，呼吸困难和运动能力）指数改善1.8分（均P <0.05）。气胸是最常见不良事件，65例EBV受试者中发生19例（29.2％）。

结论：

该研究结果表明，在不具有侧支通气的非均质性严重肺气肿患者中，EBV治疗对于改善肺功能、呼吸困难、运动耐受性和生活质量方面具有临床意义，其安全性也能够接受。

3、哮喘呼吸训练疗法

发表杂志：Lancet Respiratory Medicine

推荐理由：尽管药物对哮喘治疗有效，但对大多数患者来说，哮喘会持续影响他们的生活质量。因此包括呼吸训练在内的非药物学方法对患者是非常有意义的。然而，临床医生很少提倡呼吸训练，且由于物理治疗师数量有限，无法将呼吸训练整合到常规治疗中去，因此大多数哮喘患者并无法得以应用。作者制定了一种由DVD和印刷小册子的方法指导患者开展相关呼吸训练，相当于可接受到物理治疗师面对面的指导，有助于持续存在症状的轻度和中度哮喘患者的病情控制。

领域：哮喘

发表时间：Dec 14, 2017

作者：Bruton A, Lee A,Yardley L, Raftery J, Arden-Close E, Kirby S, Zhu S, Thiruvothiyur M, Webley F, Taylor L, Gibson D

题目：Physiotherapy breathing retraining for asthma: a randomised controlled trial 

内容：

这个随机对照试验招募了来自34个英国全科医生的患者，入选标准包括临床医师诊断为哮喘、年龄在16-70岁之间、前一年至少接受一种抗哮喘药物，以及哮喘相关生活质量降低（哮喘生活质量问卷[AQLQ]得分<5.5）。

作者制定了一种通过DVD和印刷小册子（DVD plus a printed booklet，DVDB）来帮助患者呼吸训练的干预措施。参与者被随机分配到接受DVDB干预、三次面对面呼吸再训练课程或标准护理，按照2:1:2的比例，为期12个月。主要观察12个月时意向治疗人群的AQLQ评分，次要结果主要观察患者症状报告和哮喘控制的生理学指标、患者的接受度和医疗费用。该研究中，在2012年11月5日至2014年1月28日期间，共有15203名全科医师诊断的哮喘患者受邀参与该项研究，其中655名患者被纳入研究。DVDB组12个月时的AQLQ评分(均数5.40, 标准差1.14)明显高于常规治疗组（均数5.12，标准差1.17；调整均数差0.28，95%CI 0.11-0.44），面对面治疗组（均数5.33，标准差1.06）也高于常规治疗组（调整均数差0.24，95%CI为0.04-0.44）。而DVDB组和面对面治疗组AQLQ评分（均数差0.04,95%CI -0.16-0.24）相近。各组间FEV1与呼出气一氧化氮无统计学差异。272例患者报告了一个或多个不良事件，共744个不良事件：DVDB组261例患者中有101件（39%），面对面组132例患者中有55件（42%），常规治疗组患者中有132件（50％）。DVDB组有11例（4%），面对面组4例（3%），以及常规治疗组有20例（8%）严重不良事件。

结论：

该研究表明，呼吸训练方法虽然不影响肺功能或气道炎症，但对哮喘未得到完全控制的患者而言，能改善其生活质量。DVDB这种可以自我指导的数字化、视听化哮喘呼吸训练方法很容易传递给病人，并且非常便宜，最终可能降低了医疗相关费用。

4、LRP-1通过抑制树突状细胞介导的适应性免疫应答减弱屋尘螨诱导的嗜酸细胞性气道炎症

发表杂志：Journal of Allergy and Clinical Immunology 

推荐理由：树突状细胞是适应性免疫应答的重要细胞。近来研究表明，低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）可由多种细胞表达，包括树突细胞，巨噬细胞，血管内皮细胞，神经元，肝细胞和成纤维细胞等。这种广泛细胞表达表明，LRP-1可能参与多种细胞生理过程，例如组织内稳态，细胞内信号传导，细胞存活，运输，增殖和分化等。此外，研究已证实LRP-1是调节适应性免疫和炎症的清道夫受体，因此，LRP-1可能是调节树突状细胞参与过敏性哮喘机制的重要分子。

领域：哮喘

发表时间：Dec 20, 2017 

作者：Mishra A, Yao X, Saxena A, Gordon EM, Kaler M, Cuento RA, Barochia AV, Dagur PK, McCoy JP, Keeran KJ, Jeffries KR, Qu X, Yu ZX, Levine SJ

题目：LRP-1 Attenuates House Dust Mite-induced Eosinophilic Airway Inflammation by Suppressing Dendritic Cell-mediated Adaptive Immune Responses.

内容：

作者采用流式细胞术定量分析外周血树突状细胞上LRP-1的表达。通过CD11c+细胞LRP-1缺陷（Lrp1fl/fl；CD11c-Cre）小鼠和屋尘螨-脉冲化CD11b+树突状细胞从Lrp1fl/fl；CD11c-Cre细胞小鼠过继转移至野生型小鼠来评估LRP-1在调节屋尘螨诱导的气道疾病中的作用。结果表明，嗜酸性粒细胞性哮喘患者的外周血髓样树突状细胞亚群比健康非哮喘受试者的细胞LRP-1表达低。同样，在屋尘螨激发的野生型小鼠中，CD11b+肺树突状细胞的LRP-1表达也明显降低。屋尘螨激发的Lrp1fl/fl；CD11c-Cre小鼠具有对变应原致敏、嗜酸性气道炎症增加，Th2细胞因子产生和粘液细胞化生的表型。将屋尘螨-脉冲化LRP-1缺陷型CD11b+树突状细过继转移到野生型小鼠，可产生嗜酸性粒细胞炎症增强和变应原致敏的类似表型。Lrp1fl/fl；CD11c-Cre小鼠肺CD11b+树突状细胞摄取屋尘螨抗原的能力增强，而骨髓来源的树突状细胞具有较强的抗原提呈能力。

结论：

屋尘螨诱导嗜酸性粒细胞气道炎症中，LRP-1在树突状细胞介导的适应性免疫应答时，发挥负调节因子作用。对于嗜酸性粒细胞性哮喘患者，其外周血髓样树突状细胞LRP-1表达降低，进一步提示2型哮喘（Type 2）中LRP-1可能发挥重要作用。

作者介绍

姚欣：主任医师、教授、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科副主任；

中华医学会呼吸病分会治疗学组委员，

呼吸医师协会青年和慢阻肺学组委员。

王燕：南京医科大学硕士研究生

姚蕾：南京医科大学硕士研究生