分享
慢阻肺在发达国家同样存在问题
我国有严重的慢性疾病负担，那么国外的发达国家存在这个问题吗？对于慢阻肺发病率而言，国内与国外几乎没有区别。
这是我在国外参加学术会议时拍的幻灯片。90%慢阻肺患者起因于吸烟，全世界有6亿慢阻肺患者，我国有近1亿慢阻肺患者，德国有7百万慢阻肺患者，美国有1千5百万慢阻肺患者+1千2百万慢阻肺患者未诊断/误诊，其实人口比例差不多，这是符合世界统计学数据的。慢阻肺为第三位死亡原因（在中风和心肌梗死之后）和第二位致残原因，美国每年医疗费用500亿美元。所以，发达国家也存在这些问题。戒烟是预防慢阻肺的重要措施，慢阻肺可以治疗，但必须诊断。
由于慢阻肺的特殊性，从发病率到诊断率低，再到疾病负担重，这是全世界存在的问题。今天主要和大家分享慢阻肺的最新进展。
2019年ERS年会上发布欧洲呼吸杂志评选2018/19年度影响慢阻肺治疗最佳论文
2018–2019慢阻肺年度进展有哪些？
- 血嗜酸细胞是三联治疗的生物标志物
- CRP是AECOPD的生物标志物
- COPD的病理生理
- 早期慢阻肺
- COPD的精准影像学
这是2019年10月份结束的第29届欧洲呼吸学会年会（ERS）提到的有关慢阻肺的最新进展，我早就准备好了演讲的内容，与上述内容基本相似，所以我们的认识是与国际接轨的。
一、早期慢阻肺
最近一两年有许多关于慢阻肺的新进展，而且好多新进展打破了我们现有的观点，改写我们对慢阻肺最基本的认识。
首先我们要明确「早期慢阻肺」的定义
现在早期慢阻肺的定义还包括早期慢阻肺的功能性定义和活动度，分为轻度慢阻肺、早期慢阻肺、早期慢阻肺伴有低疾病活动度和早期慢阻肺伴有高疾病活动度。这些指标我们很难记住，但是其中轻度慢阻肺是最轻的，早期慢阻肺伴有高疾病活动度比较重，肺功能弥散功能比较差。
早期慢阻肺的功能性定义和活动度
那么，早期慢阻肺的危险因素有哪些？
我们以前总认为慢阻肺是40岁以上人群的成人疾病，后来发现慢阻肺与儿童时期可能也有关。现在对早期慢阻肺的认识已经扩大到围产期、儿童期，所以出生以前、围产期、儿童期和早年生活都会受到影响，比如孕妇吸烟、慢阻肺家族史、遗传因素、接触污染、出生时肺功能低下和/或出生时ARDS、二手烟暴露等，都是早期慢阻肺的危险因素。
慢阻肺人生（COPD危险因素）
这张「慢阻肺人生」图片就像迷宫一样，但我们可以很清楚地看到，从妊娠期开始，孩子接触危险因素，到儿童时期，再到成人，最后从成人到老年的这些过程中都会接触到慢阻肺的危险因素。
之前一位国外学者讲到早期慢阻肺时，画了一个胎儿在子宫里，他说慢阻肺与基因、出生时期的危险因素以及生存环境有关。因此，我们应该从妊娠期开始就要关注慢阻肺，大家不要局限于吸烟、生活污染、有害接触史等这些危险因素，早期的危险因素也很重要。
二、慢阻肺稳定期治疗与血嗜酸细胞
嗜酸细胞在慢阻肺痰液和血液中的现状
嗜酸细胞在哮喘痰液和血液当中比较高；无论是痰液还是血嗜酸细胞，慢阻肺都处于正常和哮喘之间。
慢阻肺亚组
我们可以将慢阻肺分组分为两组，一组是中性粒细胞炎症，另一组是嗜酸粒细胞炎症。如果是中性粒细胞炎症，则ICS吸入治疗无效；如果是嗜酸粒细胞炎症，则ICS吸入治疗有效。所以大家要认识这一点，为什么有些患者吸入ICS治疗效果好，有些患者吸入ICS治疗效果不好，这与炎症性质有关。
血嗜酸细胞计数300/µL：识别需要ICS的慢阻肺患者
血嗜酸细胞计数可用于选择适合接受ICS治疗的慢阻肺患者。如果血嗜酸细胞计数低于300/µL，应用ICS不能获得减少急性加重的疗效；如果慢阻肺患者的嗜酸细胞水平较高（≥300/µL），应用ICS可以减少急性加重。
考虑应用ICS的因素有哪些？
这是Alvar Agusti在2018年的一项报告，提到哪些患者考虑应用ICS的因素（注：GOLD 2020报告中引用了这张表格）。
三、慢阻肺药物治疗进展
药物对于慢阻肺患者的治疗很重要，就像打仗一样，知道敌人在哪里，我们要上阵，上阵就要拿枪、拿子弹。
慢阻肺稳定期治疗药物进展
从20世纪中期使用麻黄素、茶碱，到2018年、2019年的单抗类生物制剂和新一代吸入PDE 3和4抑制剂，这是一个大转弯。现在我们常用的一些药物，比如ICS、LABA、LAMA这些药物，到现在上市的三联吸入制剂。我国目前大、中医院停留在国际上15年前慢阻肺药物治疗水平，缺乏某些新型、重要的治疗药物。我国农村基层的慢阻肺药物治疗水平更低，处于国际上二十世纪八十年代的水平。
稳定期慢阻肺治疗新选择——双重长效支扩剂
2003年我国主要使用LAMA、ICS/LABA这些药物，2015年开始上市LAMA/LABA双重长效支扩剂。
全球ICS/LAMA/LABA三联制剂开发情况
四、关于哮喘和慢阻肺的生物制剂治疗
哮喘和COPD的治疗目标：缓解症状和降低未来的风险
但是现有的治疗措施尚不太理想
尽管很多药物上市，但是ICS吸入治疗的效果存在差异；现有药物的疗效有剂量相关的药物副作用；最主要的是患者维持治疗依从性较低，这是慢性疾病通常存在的问题；许多患者继续伴有症状和急性加重的风险；在易感的患者中，预防和治愈还缺乏证据；并且，死亡率和发病率仍然是个重大问题。
哮喘和慢阻肺理想的生物制剂具有哪些特点？
- 抑制参与疾病及其合并症的前炎症细胞和介质；
- 改善患者短期和长期的症状和疾病预后；
- 临床疗效能够被生物标志物预测；
- 能够很好耐受和与疾病和合并症的其他治疗药物兼容；
- 简单易用，能够改进患者维持治疗的依从性；
- 抑制疾病和合并症的进展；
- 性价比较好。
哮喘和慢阻肺生物制剂研发存在哪些挑战？
整体疾病谱和分子机制的复杂性，亚组和内型的生物标志物受限。小动物模型预测价值有限，呼吸系统药物开发比其他药物开发更难；在大鼠动物模型中显示疗效的大部分药物在临床研究中往往失败。个体预后存在差异，大体分析往往不能够区别不同的预后。两种新的生物制剂的联合应用不可能进行，如果单独使用生物制剂很少有可能显示疗效。
现有和研究中的T2气道炎症靶向生物制剂在哮喘和慢阻肺的应用
现有的生物制剂包括奥马珠单抗、美泊利单抗、瑞斯利珠单抗、贝那利珠单抗，其中奥马珠单抗用于治疗哮喘的效果较好，现在认为贝那利珠单抗既可用于哮喘，也可用于慢阻肺。其他的单抗药物都正在研究。
•贝那利珠单抗在慢阻肺和哮喘中临床药物研究（Benralizumab）
贝那利珠单抗（Benralizumab）是人工合成的单克隆抗体，针对白介–5受体(IL-5Rα)，已在慢阻肺和重症哮喘中进行临床药物研究。贝那利珠单抗表明能够减少AECOPD的发生和改善慢阻肺的其他症状。尤其是嗜酸细胞增多的慢阻肺患者，慢阻肺症状改善显著，包括肺功能、健康生活质量（SGRQ）。
那么，我们真正能够将哮喘和慢阻肺转化为生物制剂治疗了吗？目前，对于哮喘是肯定可以的，但是慢阻肺中还没有。
五、慢阻肺稳定期的维持治疗
现阶段最实际的问题就是慢阻肺稳定期的维持治疗。慢阻肺治疗效果不好，最主要的问题就是依从性差。
2018年欧洲呼吸年会论述慢阻肺治疗的依从性
依从性强只有25.9%，依从性中等为34.1%，依从性差占40%。我国目前没有这样的研究报告，有流行病学调查。那么有多少慢阻肺患者自始至终有规律的进行治疗呢？凤毛麟角。由于许多患者不好好用药，三天打鱼两天晒网，用用停停、停停用用，所以他们的治疗效果不好。
国际上治疗依从性对于所有慢性疾病尤为重要，例如：高血压和糖尿病。而治疗依从性对于慢性阻塞性肺疾病而言则更为突出。研究发现，一个病人患有慢阻肺、高血压、糖尿病，发现他规律服用治疗糖尿病和高血压的药物，但是治疗慢阻肺的药物就经常中断，没有长期坚持。所以提出治疗方案依从性差和不恰当地应用吸入装置，降低疾病的控制水平，损害生活质量，并且导致医疗资源的浪费。这点很重要，好多病人认为用药2天停1天，这样用药治疗是节约费用，其实这才是最大的浪费，因为根本无法达到治疗目的。我经常跟患者这样说，这就相当于把你的医疗经费全部扔到太平洋里面去了。因此，病人一旦明确诊断慢阻肺，一定要告诉他，有规律的长期的终身治疗。
六、慢阻肺影像学临床研究进展
CT–支气管壁厚度定量分析诊断慢阻肺
通过病理生理机制，做肺功能检查是一个很重要的诊断依据。现在发现，通过影像学CT-支气管壁厚度定量分析也可以诊断慢阻肺，国际上认为这是一大进展。
对照组和慢阻肺组小气道树三维影像
慢阻肺的三维影像发现小气道树的影像学。慢阻肺和对照组有明显的对比，一个是支气管壁明显狭窄，里面分泌物增加，正常的是通畅的。所以这是一个非常有前景的早期发现慢阻肺的依据。
慢阻肺影像：总结和展望
影像学有潜在的临床诊断和临床药理研究观察终点评估的实用价值：
- 可以发现早期病变/可操作性强
- 价值性、重复性佳——容易协调
- 患者预后的预测标志物
- 价格较低
- 与临床肺功能和CT协同检查
最后，我们再来看一项有关慢阻肺是否需要临床筛查的研究报告
这是2019年第29届欧洲呼吸学会（ERS）年会的报告，这个报告是一项4年的随访，关于筛查未诊断的COPD对急性加重住院率以及死亡率的影响。我们来看一看慢阻肺到底需不需要临床筛查，在这个观点上，国际上存在争议。
我们应该筛查COPD吗？英国和美国的建议
美国和英国的学术机构都是反对慢阻肺筛查的，国内好多医生都不认可这一观点，认为慢阻肺就应该筛查，就像肺癌筛查一样。
请看国际上做的这项临床研究
一共74693名患者参加，54个医疗点，研究结论很有价值。
上图可见，慢阻肺筛查发现的患者和常规发现的患者，无论从死亡率和急性加重住院率，两者基本相似，没有显著性差异，这点很重要。当时我把这个结论发到微信群里，有些医生认为我们国内也可以重复这个研究，但是我们没有人家那么好的基础医疗水平，尤其在慢阻肺的药物治疗上达不到先进水平。刚才提到，我国农村的慢阻肺药物治疗水平还处于国际上世纪八十年代的水平，想让国内农村的慢阻肺治疗水平发展到城市治疗水平可能还来日方长。假如我们要进行类似研究，还需要等待时机。
最后研究报告提出「底线」：我们现在知道早期筛查诊断慢阻肺患者，但尚无证据表明他们会从中受益。
参考文献
[1]Martinez FJ et al AJRCCM 2018
[2]Joan B. SorianoJoan B. Soriano et al. What is early COPD and why is it important? Eur Respir J 2018; 52: 1801448
[3]Brightling et al. Lancet 2000;356:1480-85; Green et al. Thorax 2002; 57:875-879
[4]Unpublished, participants from Bafadhel et al, Respiration 2011 & Anand et al. BTS Abstract 2015
[5]Lancet Respir Med 2016.
[6]Alvar Agusti. Inhaled corticosteroids in COPD: friend or foe? Eur Respir J 2018; 52: 1801219
[7]Petty TL. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(1):3-14.
[8]Seemungal TA, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:203-23.
[9]Burge PS, et al. BMJ. 2000;320(7245):1297-303.
[10]Tashkin DP,et al.N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
[11]Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50.
[12]Wedzicha JA,et al. Lancet Respir Med. 2013;1(3):199-209.
[13]Montuschi P, et al. Drug Discov Today. 2016 ;21(11):1820-1827.
[14]Barjaktarevic IZ, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1427-42.
[15]Ref: DRA team information & external KOL information
[16]Vasilescu DM et al. Noninvasive Imaging Biomarker Identifies Small Airway Damage in Severe COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2019, 200(5)575–581.
专家介绍
蔡柏蔷
现任中国协和医科大学北京协和医院呼吸与危重症医学科教授，主任医师，博士研究生导师。目前担任的社会兼职中国医学科学院学报编委，基础与临床杂志编委。擅长各种呼吸系统疑难病，特别是慢性阻塞性肺病和哮喘的诊治。
本文完
未经许可，请勿转载
以上内容来自2019帅府园论坛，经演讲者同意后整理发布。帅府园论坛创建于2010年，以「创新、合作、转化、公益」为核心理念，聚焦呼吸与危重症学科的前沿热点、难点、和痛点，汇聚人才，交流思想，推动产学研的协同发展，全面提升呼吸与危重症学科的发展水平。2019年帅府园论坛由北京协和医院、中日医院和广安门医院联合主办。2020帅府园论坛将于2020年10月30日-11月1日在北京举办，请关注帅府园论坛公众号，第一时间了解会议相关信息。
本文由呼吸界编辑 大奔 整理、排版，感谢蔡柏蔷教授的审阅修改！