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慢性阻塞性肺疾病（英文简称COPD）是一种常见的可以预防和治疗的疾病，特点为持续性呼吸道症状和气流受限，由有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常引起。据世界卫生组织预计，到2020年，慢阻肺将由目前的第四位死亡原因上升到第三位死亡原因。香烟烟雾是慢阻肺的主要致病因素，空气污染、生物燃料等也是慢阻肺重要的致病因素。与其它气道炎症疾病（如哮喘）不同的是，慢阻肺发展过程中炎症并不能被现今的抗炎药物中断，至今缺乏确切有效的治疗方法。因此，迫切需要对慢阻肺的发病机制进行深入研究。本文拟总结近年来相关新的发病机制研究进展。

1、炎症细胞机制

慢阻肺的炎症特点是气道内中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞增加。既涉及固有免疫（中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、天然杀伤细胞、固有淋巴细胞、树突状细胞），又涉及适应性免疫（T淋巴细胞、B淋巴细胞）。同时，气道内结构细胞（气道上皮细胞、肺泡上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞）活化。

慢阻肺患者的痰液和支气管肺泡灌洗液（BALF）内活化的中性粒细胞数量增加，并与病情的严重程度相关。活化的中性粒细胞释放丝氨酸蛋白酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3、基质金属蛋白酶（MMP-8、9），这些酶类可以促成黏液高分泌、肺泡间质破坏。慢阻肺患者的气道、肺间质、BALF、痰液内的巨噬细胞数量增加，巨噬细胞释放炎症介质，如TNF-α、CXCL1、CXCL8、CCL2、LTB4、氧化物（ROS）等，肺泡巨噬细胞分泌弹性蛋白分解酶，如基质金属蛋白酶（MMP-2、9、12）、组织蛋白酶K、L、S。嗜酸性粒细胞在慢阻肺的发病机制尚不明确，但是嗜酸性粒细胞升高预示对支气管舒张剂和糖皮质激素治疗的反应良好，也可能提示同时存在哮喘或ACOS。

慢阻肺患者的肺间质、中央气道、外周气道的T淋巴细胞数量增加，其中CD8+T细胞（TC1细胞）高于CD4+T细胞（TH1细胞）。TC1细胞释放穿孔素、颗粒酶B，引起肺泡上皮细胞吞噬、凋亡，促进肺气肿的形成。CD4+TH17细胞可介导中性粒细胞炎症。慢阻肺患者的3型肺内固有淋巴细胞（ILC3）数量增加，可能介导中性粒细胞炎症。B淋巴细胞也参与慢阻肺的发病，但是相关的研究不多。

此外，慢阻肺患者的树突状细胞数量增加、活性增加，并与疾病严重程度相关。树突状细胞是天然免疫和适应性免疫的重要连接点，可激活一系列炎症细胞和免疫细胞，在肺部对烟草、有毒颗粒或气体的免疫应答中具有重要的作用。

气道上皮细胞活化后，可分泌TNF-a、IL-1b、 IL-6、GM-CSF、CXCL8 (IL-8)。气道上皮可表达TGF-β，后者可促进局部纤维化。慢阻肺患者的气道上皮中，血管内皮生长因子（VEGF）/ 肝细胞生长因子（HGF）均表达下降，可能促进肺气肿的形成。慢阻肺患者气道上皮细胞的表皮生长因子受体（EGFR）表达增加，促进鳞状上皮增生，也可能促进黏液高分泌。

2、氧化应激

与健康对照者、吸烟者相比，慢阻肺患者体内存在氧化-抗氧化失衡，即氧化应激。产生氧化应激的外源性因素包括吸烟、生物燃料、有毒气体、颗粒物，内源性因素包括炎症细胞（尤其是中性粒细胞、巨噬细胞）、结构细胞通过线粒体呼吸、NAPDH氧化酶、黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶等产生。氧化物（ROS）激活 NF-kB 等转录因子，p38 MAPK信号通路，导致炎症基因和蛋白酶表达增加；抑制内源性抗蛋白酶（如α1抗胰蛋白酶），导致弹性组织分解增加；介导DNA损伤，影响修复功能；介导蛋白羰基化，导致体内自身抗体增加，加重炎症和损伤；激活转化生长因子β，介导纤维化；此外，ROS减少HDAC2的活性和表达，减少SIRT1的活性和表达，并影响Nrf2的活性。现有的各类抗氧化药物在动物模型中显示出一定的抗炎效应，但是，在临床实践中的疗效尚不稳定。

3、线粒体功能异常

线粒体是大多数真核细胞的细胞浆内具有独特特性的细胞器，其内膜折叠形成线粒体嵴，内含氧化磷酸化酶复合体（OXPHOS）和电子呼吸链。线粒体不仅是细胞内腺苷三磷酸（ATP)的主要来源，还能通过自身的生物合成、自噬、分裂融合等过程参与免疫反应、钙平衡、细胞衰老和细胞死亡等诸多过程。多项临床研究表明，慢阻肺患者的呼吸肌、骨骼肌、气道平滑肌、气道上皮、肺组织存在氧化应激、线粒体功能异常。现有的研究表明，慢阻肺的发生发展与线粒体ROS产生增加、抗氧化能力下降、OXPHOS异常以及线粒体数量减少有关，还与线粒体ROS激活的炎症小体（NLRP3）活化有关。作为慢阻肺的重要诱因，烟草可以通过诱导线粒体结构和功能的损伤而介导氧化应激；烟草可以通过诱导线粒体自噬功能异常而介导细胞衰老；烟草可以通过诱导线粒体片段化而介导细胞凋亡或焦亡。

4、衰老机制

衰老是很多慢性疾病最重要的危险因素之一。衰老是进行性的组织功能减退，从而对重要脏器的结构和功能产生负面影响。衰老的九大特征包括：基因组不稳定性、端粒缩短、细胞衰老、表观遗传改变、蛋白内稳态失衡、营养感应失调、线粒体功能异常、干细胞耗竭、细胞间信息交换改变。正常肺的老化表现在肺功能下降、气体陷闭增加、肺弹性回缩力消失、远端气道腔隙扩大，这些同样出现在慢阻肺的病理生理过程之中。慢阻肺被认为是肺老化进程加快。衰老的多个机制同样适用于慢阻肺患者的肺老化。肺气肿的肺组织存在细胞衰老，并与端粒缩短有关，同时与抗衰老的蛋白（如SIRT1）下降有关。伴随着年龄的增加，基线状态时的炎症和氧化应激也相应加重，即所谓的炎症性衰老或者衰老相关性炎症；同时出现固有免疫和适应性免疫的改变，即免疫衰老。这些改变与慢阻肺患者所具有的改变非常相似，可能会加重疾病的严重程度、增加患者出现急性加重的风险。

5、上皮-间充质转化（EMT）

EMT是指上皮细胞失去极性和细胞粘附，获得移行性和侵袭性，成为间充质样细胞。EMT可出现在胚胎发育期（1型EMT），可出现于持续性炎症和损伤期（2型EMT），也可出现于网状基底膜和上皮的血管新生期，进而诱导形成肿瘤前的基质（3型EMT）。慢阻肺可以增加发生肺癌的风险40-50%，而70%的肺癌伴有轻中度慢阻肺，EMT是两者共有的病理生理机制之一。不少研究表明，在吸烟者，尤其是吸烟的慢阻肺患者的气道存在着EMT标志物（Vimentin、S100A4、 N-Cadherin）表达增加、网状基底膜破裂、上皮连接分子表达减少，这些表明EMT可能促进慢阻肺患者的小气道重塑和纤维化。

6、中性粒细胞的胞外诱捕网（NET）

中性粒细胞是宿主针对外来病原菌的主要防御细胞之一，中性粒细胞通过移行、聚集、结合、包绕病原菌，并通过吞噬、脱颗粒、释放NET使之失活。有研究表明，NET与慢阻肺患者的气流受限程度相关，且与内在免疫反应的标志物水平相关。在慢阻肺患者，气道内微生物和病原体合成、释放的细胞因子和炎症介质如IL-8、TNF-α、LPS、GM-CSF，激活中性粒细胞。中性粒细胞进而释放NET，主要由组蛋白、DNA、中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、组织蛋白酶G、胶原酶、溶菌酶、防御素等构成，主要发挥抗菌、促进炎症的效应。在这个过程中，还涉及到 MAPK通路活化，TLR4活化、NAPDH氧化酶活化、ROS产生增加、肽基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）活化。NET损伤气道上皮，触发炎症反应，诱导黏液高分泌和气道重塑，导致肺功能受损和疾病进展。

7、细胞外囊泡（EVs）

细胞外囊泡是指多种与膜相关的微小囊泡，直径介于30纳米和数毫米，可被各种细胞所产生，并释放到细胞外的微环境中。作为新型细胞之间信息传递的工具，EV的具体成分包括蛋白、mRNA、miRNA、DNA、脂质、代谢产物。CSE可诱导支气管上皮细胞产生、释放含有富半胱氨酸血管生成诱导因子61（CYR61/CCN1）的EV，参与细胞增殖、粘附、分化和凋亡，通过调节IL-8水平，介导中性粒细胞聚集。长期的CSE可激活CYR61/CCN1，进一步激活MMP-1，促进肺气肿的形成。CSE通过细胞内钙动员活化单个核细胞，促进巨噬细胞产生、释放含有促凝因子和促炎介质（包括IL-8、细胞间粘附分子1、单核细胞趋化蛋白1）的EV。CSE还诱导巨噬细胞产生、释放含有MMP-14（具有分解胶原的活性）的EV，促进肺气肿的形成。CSE可诱导内皮细胞产生、释放的内皮细胞微囊泡（EMP）含有内皮细胞相关的蛋白如CD31、CD144、CD62E在炎症、内皮功能失调、血管新生等方面发挥作用。吸烟者、慢阻肺患者的血液中EMP数量增加。此外，CSE抑制含有α1抗胰蛋白酶（AAT）的内皮EV进入上皮细胞，导致上皮细胞内AAT水平下降，间接促进肺气肿的形成。 另外，所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌可产生EV。吸入金黄色普通球菌产生的EV可介导Th1和Th17中性粒细胞为主的肺部炎症，吸入大肠杆菌产生的EV也可介导中性粒细胞炎症，导致肺气肿。

8、铁离子代谢异常

铁离子是重要的微量金属元素，参与许多重要的生命活动，比如DNA/RNA合成、氧气运输、细胞呼吸、免疫功能、机体代谢等，同时铁离子诱导氧化应激。肺内铁离子的含量约为0.4-0.9mg/g。肺内的铁离子受到铁蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白、转铁蛋白受体、乳铁蛋白受体、膜转运铁蛋白、二价金属离子转运蛋白、十二指肠细胞色素C 等的影响，这些调节因子可由肺内不同的细胞（如上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）分泌，以保护肺部不受铁离子介导的氧化应激的损伤。 烟草可介导细胞（如巨噬细胞）内铁离子含量增加、气道内铁离子增加、体内铁离子调节异常。这些铁离子调节异常，进而介导氧化应激、气道感染、线粒体功能障碍、巨噬细胞功能异常、免疫异常、炎症反应等，从而导致慢阻肺的发生、发展。

总结

慢阻肺的发病机制仍是以气道炎症为核心，涉及到氧化应激、线粒体功能障碍、衰老、上皮-间充质转化、中性粒细胞的胞外诱捕网、细胞外微囊泡、离子代谢等。深入探讨慢阻肺的发病机制，对关键靶点进行干预，可能为慢阻肺的防治提供新的办法。

作者介绍

周新

上海交通大学附属第一人民医院呼吸科主任医师，二级教授、博士生导师；

中华医学会呼吸病学分会副主任委员。

李锋

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科副主任，呼吸危重症亚专科主任，副主任医师，医学博士，硕士生导师；

中国变态反应医师协会第一届青年委员、中国呼吸医师协会第一届青年委员。