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囊性纤维化是一种由囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，临床特效药物缺乏。CFTR调节剂泰扎卡特(tezacaftor)和伊伐卡特(ivacaftor)在欧美已申请上市。日前，《the New England Journal of Medicine》以背靠背形式正式全文刊登了两篇泰扎卡特/伊伐卡特治疗Phe508del突变肺囊性纤维化患者的Ⅲ期临床试验结果……

环境空气污染日益严重，胎儿期环境硝酸盐暴露与儿童哮喘关系如何？

中东呼吸综合征（MERS）危重症患者糖皮质激素治疗临床疗效如何评估？

本周国际知名医学期刊都有哪些和呼吸相关的最新报道，快来看看广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心彭公永的推荐吧。

泰扎卡特-伊伐卡特治疗Phe508del杂合子突变囊性纤维化患者的Ⅲ期临床试验

推荐理由：囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传疾病，由CFTR基因突变引起，可导致呼吸功能进行性下降。一些突变的CFTR蛋白具有残存功能，对体外的CFTR调节剂伊伐卡特可发生反应，但伊伐卡特本身不能恢复Phe508del突变的CFTR活性。本研究中，研究者们评估了伊伐卡特单独或联合泰扎卡特治疗Phe508del杂合子突变囊性纤维化患者的临床疗效。

领域：囊性纤维化

发表时间：Nov 23, 2017

发表杂志：New England Journal of Medicine

作者：Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC, Kerem E, Wilson J, Tullis E, Nair N, Simard C, Han L, Ingenito EP, McKee C, Lekstrom-Himes J, Davies JC.

题目：Tezacaftor-Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis.

内容：本研究为随机、双盲、安慰剂对照临床Ⅲ期交叉试验。248例年龄大于12岁的囊性纤维化患者纳入研究，这些患者均为Phe508del杂合子突变。患者随机分组进入系列研究，各自接受两个为期8周的药物干预，两个药物干预期中间由一个为期8周的洗脱期分开。患者分别接受泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗、伊伐卡特单药治疗或安慰剂。该研究达到了主要研究终点。

数据显示，与安慰剂组相比，泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗组、伊伐卡特单药治疗组肺功能FEV1预测值百分比从基线至第8周分别改善6.8%和4.7%。积极药物治疗组在囊性纤维化问卷评分和生活质量评估也有显著优势。药物干预组不良事件发生率相似，大多数为轻度或中度不良事件，鲜有因不良事件导致试验方案的中断。

结论：在大于12岁的Phe508del杂合子突变囊性纤维化患者中，泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗或伊伐卡特单独治疗均可以改善患者肺功能和生活治疗，不良事件发生率低。

泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗Phe508del纯合子突变囊性纤维化患者的Ⅲ期临床试验

推荐理由：本研究中，研究者们观察了两种CFTR调节剂泰扎卡特(tezacaftor)和伊伐卡特(ivacaftor)联合治疗Phe508del纯合子突变囊性纤维化患者的临床疗效。

领域：囊性纤维化

发表时间：Nov 23, 2017

发表杂志：New England Journal of Medicine

作者：Taylor-Cousar JL, Munck A, McKone EF, van der Ent CK, Moeller A, Simard C, Wang LT, Ingenito EP, McKee C, Lu Y, Lekstrom-Himes J, Elborn JS.

题目：Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del

内容：本研究为随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，研究者纳入510例年龄大于12岁Phe508del纯合子突变的囊性纤维化患者，按1:1随机分为两组，1组服用泰扎卡特（100mg，qd）和伊伐卡特（150mg，bid），另1组服用匹配安慰剂，治疗24周。研究主要终点是24周时1秒用力呼气量（FEV1）预测值的绝对变化，关键次要终点是24周时FEV1预测值百分比的相对变化。

结果显示：与安慰剂组相比，泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗组FEV1预测值百分比的绝对值和相对值分别改善了4%和6.8%(P<0.001)，泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗组病情加重率比安慰剂组下降35%（P=0.005）。两组不良事件发生率相当，大部分不良事件为轻度不适（占41.8%）或中度不适（占40.9%），严重不良事件泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗组较安慰剂组少（12.4% vs.18.2%），共有2.9%的患者由于不良事件终止治疗方案；呼吸系统不良事件泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗组比安慰剂组更少，没有导致终止实验的呼吸不良事件发生。

结论：在大于12岁的Phe508del纯合子突变囊性纤维化患者中，泰扎卡特-伊伐卡特联合治疗可以改善患者肺功能，严重不良事件发生率低，总体安全有效。

产前环境硝酸盐暴露与儿童哮喘

推荐理由：环境污染对儿童哮喘的影响可能因性别、暴露剂量和时间而不同。心理社会压力也可以改变污染物的影响。胎儿期环境硝酸盐暴露对儿童哮喘的影响尚不清楚。研究者运用贝叶斯分布滞后作用模型研究了胎儿期环境硝酸盐(NO3−)暴露对儿童哮喘的影响。

领域：哮喘

发表时间：Dec 1, 2017

发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

作者：Sonali Bose , Yueh-Hsiu Mathilda Chiu , Hsiao-Hsien Leon Hsu , Qian Di , Maria José Rosa , Alison Lee , Itai Kloog , Ander Wilson , Joel Schwartz , Robert O. Wright , Sheldon Cohen , Brent A. Coull , and Rosalind J. Wright

题目：Prenatal Nitrate Exposure and Childhood Asthma. Influence of Maternal Prenatal Stress and Fetal Sex

内容：研究者纳入了752对母亲和儿童进行研究，大多数母亲是西班牙裔（54%）或黑人（29%）、高中以下学历（66%）、从不吸烟（80%）且多数为低产前压力（58%），15%的儿童在6岁时患上哮喘。矫正产妇年龄、种族、教育水平、妊娠肥胖、遗传性过敏症及吸烟状况后，确定了两个敏感窗口期，即妊娠7–19周和33–40周，在此窗口期硝酸盐(NO3−)暴露增加与儿童期哮喘患病几率升高相关，尤其是出生时母亲有高产前压力的男孩患哮喘的几率更高。

结论：产前敏感窗口期环境硝酸盐(NO3−)暴露及母亲高产前压力与男孩儿童期哮喘患病密切相关。

中东呼吸综合征危重症患者的糖皮质激素治疗

推荐理由：中东呼吸综合症（MERS）危重症患者常用糖皮质激素治疗，但激素对疗效的影响尚不确定。当患者开始使用糖皮质激素治疗时，观察性研究的分析常常不能解释患者的临床情况。因此，研究者运用边际结构模型，研究了皮质激素治疗对MERS危重症患者死亡率及MERS冠状病毒清除的影响

领域：肺部感染

发表时间：Nov 21, 2017

发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

作者：Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Al Mekhlafi GA, Hussein MA, Jose J, Pinto R, Al-Omari A, Kharaba A, Almotairi A, Al Khatib K, Alraddadi B, Shalhoub S, Abdulmomen A, Qushmaq I, Mady A, Solaiman O, Al-Aithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Balkhy HH, Al Harthy A, Deeb AM Msn Ccrc, Al Mutairi H, Al-Dawood A, Merson L, Hayden FG, Fowler RA; Saudi Critical Care Trial group.

题目：Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with the Middle East Respiratory Syndrome.

内容：研究者纳入了2012年9月到2015年10月期间在14个沙特阿拉伯分中心ICU的MERS危重症患者进行研究，运用边际结构模型分析解释基线与时变混杂因素。

结果显示，309例患者中，151例接受糖皮质激素治疗。糖皮质激素开始使用的中位时间是入ICU后3天。使用糖皮质激素的患者似乎可能更需要有创机械通气(141/151 [93.4%] vs. 121/158 [76.6%], p≤0.0001)，且90天死亡率似乎更高(112/151 [74.2%] vs. 91/158 [57.6%], p=0.002)，然而通过边际结构模型分析发现，糖皮质激素治疗与90天死亡率并不显著相关（校正比值比0.75，95% CI 0.52, 1.07, P = 0.12），但与MERS冠状病毒清除延迟相关（校正风险比0.35，95% CI: 0.17, 0.72, p=0.005）。

结论：在调整了时变混杂因素后，MERS患者糖皮质激素治疗与死亡率的差异无关，但与MERS冠状病毒清除延迟相关。这些发现强调了运用观察性研究来评估临床疗效时，调整基线及时变混杂因素所面临的挑战及其重要性。