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我主要与大家分享慢性咳嗽的病因分布与诊断，首先我们来看看定义，在咳嗽分类中，咳嗽小于3周的为急性咳嗽，3-8周为亚急性咳嗽，而超过8周的就是慢性咳嗽了，慢性咳嗽中，咳嗽为唯一或主要症状，且X线胸片无明显异常，它对患者困扰极大，临床易误诊误治，尤需重视。
本文列出了5个临床常见的病因，包括：1、上气道咳嗽综合征（UACS)/鼻后滴流综合征（PNDS）、2、咳嗽变异性哮喘（CVA）、3、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）、4、胃食管反流性咳嗽（GERC）、5、变应性咳嗽（AC）。
一、上气道咳嗽综合征（UACS)/鼻后滴流综合征（PNDS）
首先看一下上气道咳嗽综合征，现在也非常形象地称呼它为「鼻后滴流综合征」，确确实实有部分具有典型鼻后滴流症状和体征的患者，使用PNDS的诊断更为直观，因此，2021版中国咳嗽指南目前保留PNDS这一名词。
顾名思义，这是由于鼻部疾病引起分泌物倒流至鼻后和咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以咳嗽为主要表现的临床综合征。
在需要进行临床诊断时，一方面，我们可以询问患者的病史，但更关键的是，我们可能还得与耳鼻喉科的大夫合作才能确切诊断。作为引起慢性咳嗽的常见病因之一，其基础疾病以「鼻炎、鼻窦炎」为主，需在针对性治疗或经验性治疗有效后确认；除了鼻部疾病外，UACS/PNDS可能还与咽喉部的疾病有关，如慢性咽喉炎、慢性扁桃体炎等；咽喉部疾病引起的慢性咳嗽可能与喉部高敏感性有关。
上气道咳嗽综合征的临床表现：
在症状方面，会有鼻塞、鼻腔分泌物增加、频繁清嗓、咽后黏液附着及鼻后滴流感；「变应性鼻炎」可有鼻痒、喷嚏、水样涕及眼痒等症状，而「鼻-鼻窦炎」可有鼻塞和脓涕，伴面部疼痛/肿胀感和嗅觉异常等症状。
有时，患者会说「晨起的时候嗓子特别不舒服」，可能经常会在耳鼻喉科和呼吸科之间来回辗转，在后咽腔里，甚至可能看到有瀑布似的往下流的黏液。
在体征方面，变应性鼻炎和非变应性鼻炎患者有所不同，变应性鼻炎可见苍白或水肿的鼻黏膜，鼻道及鼻腔底可见清涕或黏涕，而非变应性鼻炎患者的口咽部黏膜可呈鹅卵石样改变或咽后壁黏脓性分泌物。
在辅助检查方面，慢性鼻窦炎行影像学检查可见鼻窦粘膜增厚、鼻窦内液平面。咳嗽具有季节性可行变应原检查，怀疑鼻窦炎时首选CT检查。
最终诊断时，除了我们刚才所说的，慢性咳嗽以白天或体位转变后为主，入睡后较少，还包括有鼻部和（或）咽喉疾病的临床表现和病史；辅助检查支持鼻部和（或）咽喉疾病的诊断；针对基础疾病病因治疗后咳嗽缓解。
二、咳嗽变异性哮喘（CVA）
咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是慢性咳嗽的最常见病因，约占慢性咳嗽原因的三分之一。它是哮喘的一种特殊类型，咳嗽是其唯一或主要临床表现，患者无明显喘息、气促等症状，但存在气道高反应性，确诊后的治疗效果通常比较好。
咳嗽变异哮喘在临床上并不少见，但现在出现两种情况，有些地方存在过度诊断的问题，有些地方可能认识不足，就把它误诊为支气管炎等等。
临床表现： 主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间及凌晨咳嗽为其重要特征；另外，感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。
诊断 时需要支气管激发试验阳性，或峰值呼气流速（PEF）平均昼夜变异率>10%，或支气管舒张试验阳性。但可能大部分咳嗽变异性哮喘患者的肺功能是正常的，支气管舒张试验阳性的情况可能不是特别多，最关键的一条就是：当我们有客观的生理学检查依据后，我们还要进行抗哮喘的治疗，看看患者是不是经过抗哮喘治疗后咳嗽有所减轻。
需要注意，诱导痰嗜酸粒细胞增高和呼出气一氧化氮水平（FeNO）增高有助于CVA的诊断，但这两者不能单独诊断CVA。（注：PEF平均昼夜变异率：指连续7天或以上PEF昼夜变异率之和的平均值）
三、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）
EB其实也不少见，它也是慢性咳嗽的常见病因，占慢性咳嗽病因的13%~22%。主要是以气道嗜酸粒细胞浸润为特征，痰嗜酸粒细胞增高，但气道炎症范围较局限，平滑肌内肥大细胞浸润密度低于哮喘患者，其炎症程度、氧化应激水平均不同程度低于CVA患者。
它的临床表现 也主要为慢性「刺激性咳嗽」，常是惟一的临床症状，干咳或咳少许白色黏液痰，多为白天咳嗽，少数伴有夜间咳嗽，对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素；无喘息、呼吸困难等气流受限相关症状；肺通气功能和呼气峰流速变异率正常，无气道高反应。
既然它的临床表现缺乏特异性，类似CVA，那最核心的诊断要点是什么？痰嗜酸粒细胞增高是必要的诊断依据。FeNO检测EB的敏感性较低，有研究显示，若FeNO≥32ppb也提示嗜酸粒细胞性相关慢性咳嗽。
2021版《咳嗽的诊断与治疗指南》中的诊断标准：
>慢性咳嗽，表现为刺激性干咳或伴少量黏痰。
>肺通气功能正常，无气道高反应性，PEF变异率正常。
>痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥2.5%。
>排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病。
>口服或吸入糖皮质激素有效。
另外，诊断时需考虑职业因素，既往有接触面粉、异氰酸和氯氨等引起EB的报道。
四、胃食管反流性咳嗽（GERC）
这种情况在我们呼吸科也经常能见到，GERC是由于胃酸和其他胃内容物反流进入食管，导致以咳嗽为突出表现的临床综合征，属于胃食管反流病的一种特殊类型，也是慢性咳嗽的常见原因。
发病机制可能涉及到几个不同的方面，微量误吸、食管-支气管反射、食管运动功能失调、自主神经功能失调与气道神经源性炎症等。食管-支气管反射引起的气道神经源性炎症及中枢咳嗽高敏感性起着主要作用。除胃酸反流以外，部分患者还与弱酸或弱碱等非酸反流（如胆汁反流）有关。
所以在临床表现上，除咳嗽外，40%~68%的GERC患者可伴反酸、胸骨后烧灼感及嗳气等典型反流症状，也有不少患者以咳嗽为唯一的表现。咳嗽大多发生在日间和直立位以及体位变换时，干咳或咳少量白色黏痰；进食酸性、油腻食物容易诱发或加重咳嗽。
在诊断方面，（1）慢性咳嗽，以白天咳嗽常见，少数患者可有夜间咳嗽。（2）食管反流监测酸暴露时间（AET）>6%和症状相关概率（SAP）≥95%。（3）抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。
需要注意，少部分合并或以非酸反流，如胆汁反流为主的患者，其食管pH值监测结果未必异常。所以，食管反流监测正常不能排除GERC，因为患者可能存在非酸或弱酸反流或间歇性反流。对于AET介于4%~6%，怀疑GERC的患者，可结合其他检查或进行经验性治疗进行判断。
对于没有条件进行食管反流监测的慢性咳嗽患者，我们可以通过这几点来判断：
（1）具有明显的进食相关性咳嗽，如餐后咳嗽、进食咳嗽等；
（2）伴有典型的胸骨后烧灼感、反酸等反流症状或胃食管反流病问卷（gastroesophageal reflus disease questionnaire, GerdQ）≥8分；
（3）排除CVA、UACS、EB等慢性咳嗽的常见原因，或按这些疾病治疗效果不佳等特征时应考虑GERC的可能，建议进行诊断性治疗。
另外建议采用PPI试验（2C）：服用标准剂量质子泵抑制剂（如奥美拉唑20~40 mg，2次/天），诊断性治疗时间不少于2周。抗反流治疗后咳嗽消失或显著缓解，可以临床诊断GERC。
缺乏食管反流监测条件或患者不愿进行检测时，Hull气道反流问卷（Hull airway reflux questionnaire, HARQ）、GerdQ问卷（HARQ≥24、GerdQ≥8.0）有助于GERC的诊断。
五、变应性咳嗽（AC）
这一部分其实很好理解，临床上，某些慢性咳嗽患者具有「特应质」——痰嗜酸粒细胞正常、无气道高反应性、糖皮质激素及抗组胺药物治疗有效，我们将此类咳嗽定义为变应性咳嗽。国内研究结果显示它也是慢性咳嗽的常见原因。日本报道了真菌（担子菌）作为变应原引起的慢性咳嗽，抗真菌治疗有效。
临床表现方面，它往往表现为刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间均可咳嗽，油烟、灰尘、冷空气、讲话等容易诱发咳嗽，常伴有咽喉发痒。通气功能正常，无气道高反应性，诱导痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例正常。
诊断方面，符合下列标准（1）、（2）、（3）、（5）及（4）中的一条可确诊AC：
（1）慢性咳嗽，多为刺激性干咳。
（2）肺通气功能正常，支气管激发试验阴性。
（3）诱导痰嗜酸粒细胞不增高。
（4）具有下列指征之一：①有过敏性疾病史或过敏物质接触史。②变应原皮试阳性。③血清总IgE或特异性IgE增高。
（5）糖皮质激素或抗组胺药治疗有效。
六、其他慢性咳嗽病因
前面我们和大家介绍了主要的五大慢性咳嗽的病因，其实临床上还有以下这些比较常见情况，如慢性支气管炎、支气管扩张症、气管-支气管结核、ACEI和其他药物诱发的咳嗽、支气管肺癌、心理性咳嗽，以及其他少见及罕见病因。
这些都在指南里有所提及，我简单与大家复习一下。
1、慢性支气管炎：
定义：咳嗽、咳痰连续2年以上，每年累积或持续至少3个月，并排除其他引起慢性咳嗽的病因。
咳嗽、咳痰一般晨间明显，咳白色泡沫痰或黏液痰，加重期亦有夜间咳嗽。常与吸烟和环境暴露相关。
2、支气管扩张症：
由于慢性炎症引起气道壁破坏，导致不可逆性支气管扩张和管腔变形，主要病变部位为亚段支气管。
典型临床表现为慢性咳嗽、大量咳脓痰及间断性咯血，常合并慢性鼻窦炎。
典型病史者诊断并不困难，无典型病史的轻度支气管扩张症则容易误诊。X线胸片改变（如卷发样征）对诊断有提示作用，怀疑支气管扩张症时，最佳诊断方法为胸部高分辨率CT。
3、气管-支气管结核：在我国这一点应该特别重视，因为中国是结核高发的国家。
主要症状为慢性咳嗽，可伴有低热、盗汗、消痩等结核中毒症状；部分患者咳嗽是其惟一的临床表现，体格检查有时可闻及局限性吸气期干啰音（因为患者的气道或大气道里都可能出现支气管结核引起堵塞的表现），X线胸片无明显异常改变，临床上容易误诊及漏诊。
对怀疑气管-支气管结核的患者应首先进行痰涂片找抗酸杆菌。部分患者结核杆菌培养可阳性。
X线胸片可发现气管、主支气管的管壁增厚、管腔狭窄或阻塞等病变。CT检查显示支气管病变征象较X线胸片更为敏感，尤其能显示叶以下支气管的病变，可以间接提示诊断。
支气管镜检查是确诊气管-支气管结核的主要手段，镜下常规刷检和组织活检阳性率高。
4、ACEI和其他药物诱发的咳嗽：
这也是临床上不应该忽视的方面，很多药物可能引起咳嗽，例如使用ACEI类降压药物时，咳嗽是常见不良反应，发生率约5%~25%，在慢性咳嗽中的比例约为1.7%~12%。我们在门诊问病史时，应该询问出患者有没有高血压、正在服用什么药物，如果建议患者换了其他的抗高血压药，可以观察1~4周，看看咳嗽是否消失或明显减轻，当停用ACEI后咳嗽缓解，则可以确诊。
ACEI引起咳嗽的独立危险因素包括：吸烟史、ACEI引起咳嗽的既往史、东亚人（华人）等，与年龄、性别和ACEI剂量无关。
除了ACEI，亦有个案报导麦考酚酸吗乙酯、呋喃妥因、异丙酚、β-受体阻断剂、来氟米特、辛伐他汀、γ-干扰素、奥美拉唑等亦可引起咳嗽。
5、支气管肺癌：
咳嗽常为中心型肺癌的早期症状和常见症状，发生率为25%~86%不等。
早期普通X线检查常无异常，故容易漏诊、误诊。因此在详细询问病史后，对有长期吸烟史，出现刺激性干咳、痰中带血、胸痛及消瘦等症状或原有咳嗽性质发生改变的患者，应高度怀疑肺癌的可能，进一步行影像学检查和支气管镜检查。
6、心理性咳嗽/躯体性咳嗽综合征：
心理性咳嗽是由于患者严重心理问题引起，又称为习惯性咳嗽，ACCP新版咳嗽指南建议用「躯体性咳嗽综合征」来代替心理性咳嗽，典型表现为日间咳嗽，专注于某一事物及夜间休息时咳嗽消失，常伴随焦虑症状。多种心理因素，如感觉、信念、情绪、学习及习惯方式等可导致咳嗽，临床应予以重视。我们在排除了慢性咳嗽的常见病因和少见病因后，应该要考虑此诊断。
指南里也列出了其他少见和罕见慢性咳嗽病因，包括咽喉疾病、气管疾病，肺部疾病、纵膈疾病以及心血管系统问题等：
七、不明原因慢性咳嗽、难治性慢性咳嗽、慢性咳嗽高敏综合征
「不明原因慢性咳嗽」的诊断必须经过系统的慢性咳嗽病因检查，排除已知的慢性咳嗽病因，针对慢性咳嗽病因治疗无效的情况下，方可考虑不明原因慢性咳嗽（其实很多咳嗽的原因我们目前并不清楚）。
「难治性慢性咳嗽」指除了不明原因慢性咳嗽，临床上还有一些有潜在慢性咳嗽病因的患者，但针对这些病因进行治疗，咳嗽症状无明显缓解。
由于慢性患者普遍存在咳嗽高敏感性，近年来提出一个新的诊断名词「咳嗽高敏感综合征」，用于描述此类慢性咳嗽患者，提出这个名词，一方面是要对咳嗽的发病机制有所认识，另外一方面，从咳嗽高敏的特征来看，我们能不能用一些神经调节药物？甚至以后可能开发出一些神经干预、介入的办法等等。
参考文献：《咳嗽的诊断与治疗指南》, 中国, 2021
专家介绍
黄克武
医学博士，首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科主任医师，教授，博士生导师。现任中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长，中国基层呼吸疾病防治联盟工作委员会副主席，中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应委员会副主任委员，首都医科大学呼吸病学系副主任。入选北京市卫生系统高层次技术人才学科带头人。主要从事支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病的临床与研究工作。作为课题负责人先后承担多项科技部重点研发专项课题及国家自然科学基金项目。在Lancet, Eur Respir J, Critical Care Med等期刊发表论著50余篇。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢黄克武教授的审阅修改！