导语

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与心血管疾病已广被人知，但主要发生在快动眼睡眠期的OSA对心血管病的发生率是否有影响？

肺癌靶向治疗产生耐药性的机制是什么？在此过程中肺癌细胞的基因发生了什么样的变化？

本周国际知名医学杂志都有哪些亮点，快来看看吧。

Allergy

推荐理由：通过研究婴儿期气管炎与儿童早发哮喘的关系，揭示母亲哮喘是气管炎患儿早发哮喘的唯一独立危险因素。

领域：哮喘

发表时间：Nov. 4，2017

通讯作者：Sari Törmänen

题目：Risk factors for asthma after infant bronchiolitis.

内容：

5项研究对24个月龄内发生的毛细支气管炎患儿进行超过10年的随访，报道特应性皮炎、家族性哮喘、早期接触烟草烟雾和鼻病毒感染是晚发型哮喘的早期危险因素。本研究评估了婴儿早期因毛细支气管炎住院的11-13岁儿童的长期预后。研究者曾前瞻性地随访了166名6个月以下因毛细支气管炎住院的儿童，直到5-7岁。目前的研究包括对11-13岁儿童进行结构化问卷调查，父母访谈，临床检查和支气管扩张试验。研究发现66％的毛细支气管炎病例由呼吸道合胞病毒引起，近半数患者在早期接触烟草烟雾。早期患毛细支气管炎的11-13岁儿童中有13％被医生诊断为哮喘。母亲哮喘是毛细支气管炎患儿患早期哮喘唯一独立显著危险因素（校正OR 3.45，95％CI：1.07-11.74），也是5-7岁患过敏性鼻炎的唯一独立危险因素（校正OR 4.06，95％CI：1.35-12.25）。

结论：

在6个月龄内患细支气管炎之后，11-13岁被医生诊断为哮喘的风险大约是芬兰一般人群的两倍。母亲哮喘是毛细支气管炎患儿患早期哮喘唯一独立显著危险因素。

（Törmänen S, Lauhkonen E, Riikonen R, Koponen P, Huhtala H, Helminen M, Korppi M, Nuolivirta K. Risk factors for asthma after infant bronchiolitis. Allergy. 2017 Nov 4. doi: 10.1111/all.13347.）

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

推荐理由：快动眼期阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管疾病的发生密切相关

领域：阻塞性睡眠呼吸暂停

发表时间：Nov. 06，2017

通讯作者：Naresh M. Punjabi

题目：Obstructive Sleep Apnea During Rapid Eye Movement Sleep and Cardiovascular Disease

内容：

快速眼动（REM）睡眠期间的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的疾病。但主要发生于REM睡眠中OSA与健康结局相关的数据非常有限。本研究在流行或不流行心血管疾病的社区样本中检测了REM期OSA与复合心血管病终点的相关性。该研究队列平均随访9.5年，在此期间评估心血管事件。只有非REM（NREM）呼吸暂停低通气指数（AHI）<5个事件/小时的参与者被包括在内。复合心血管终点被确定为发生非致命或致命事件，包括心肌梗塞、冠状动脉血运重建、充血性心力衰竭和中风。使用比例风险回归来推导复合心血管终点的调整的风险比。

该研究样本中包含3265名NREM-AHI <5.0事件/小时的受试者。以REM-AHI <5.0事件/小时者作为参考组（N = 1759）时，重度REM OSA者（≥30次/ h; N = 180）复合心血管终点的修正后风险比为1.35（95％: 0.98-1.85）。分层分析显示，患有心血管疾病并且REM期严重OSA的患者中，这种相关性最显著，修正后风险比为2.56（95％CI：1.46-4.47）。

结论：主要发生在REM睡眠期间的严重OSA与复合心血管终点发生率较高相关，但仅与心血管疾病流行的患者相关。

（Aurora RN, Crainiceanu C, Gottlieb DJ, Kim JS, Punjabi NM. Obstructive Sleep Apnea During Rapid Eye Movement Sleep and Cardiovascular Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Nov 7. doi: 10.1164/rccm.201706-1112OC.）

Nature Genetics 

推荐理由：多基因协同驱动肺癌对靶向药物治疗的耐药。

领域：肺癌

发表时间：Nov. 06，2017

通讯作者：Trever G Bivona

题目：Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers

内容：

现代癌症治疗的普遍方法是鉴定单一致癌驱动基因并靶向其突变蛋白产物（例如EGFR突变型肺癌中的EGFR抑制剂治疗）。然而，针对靶向治疗的基因驱动性耐药限制了患者的生存。通过对1,122例EGFR突变型肺癌游离DNA样本进行基因组分析，以及对来自EGFR突变型肺癌患者的7个纵向采集的肿瘤样本进行全外显子分析，研究者确定了存在于大多数EGFR突变肺癌晚期阶段的共同发生的关键致癌事件。研究者还鉴别出限制EGFR抑制剂应答的新途径，包括WNT /β-连环蛋白改变和细胞周期基因（CDK4和CDK6）突变。肿瘤基因组复杂性随着EGFR抑制剂治疗而增加，并且CTNNB1和PIK3CA的共同改变显示非冗余功能，协同促进肿瘤转移或限制EGFR抑制剂应答。

结论：

这项研究要求重新审视流行的单基因驱动癌基因观点，并将临床结果与晚期EGFR突变型肺癌患者共同发生的基因改变相关。

（Blakely CM, Watkins TBK, Wu W, Gini B, Chabon JJ, McCoach CE, McGranahan N, Wilson GA, Birkbak NJ, Olivas VR, Rotow J, Maynard A, Wang V, Gubens MA, Banks KC, Lanman RB, Caulin AF, St John J, Cordero AR, Giannikopoulos P, Simmons AD, Mack PC, Gandara DR, Husain H, Doebele RC, Riess JW, Diehn M, Swanton C, Bivona TG. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. Nat Genet. 2017 Nov 6. doi: 10.1038/ng.3990.）

Annals of Internal Medicine

推荐理由：结核潜伏性感染的治疗方案。

领域：结核

发表时间：Nov. 7，2017

通讯作者：TB Trials Consortium iAdhere Study Team.

题目：Self-administered Versus Directly Observed Once-Weekly Isoniazid and Rifapentine Treatment of Latent Tuberculosis Infection: A Randomized Trial.

内容：

扩大结核潜伏感染的治疗对于减少全球的活动性（结核）病非常重要。一周一次共12次的异烟肼和利福喷丁治疗是有效的，但这种治疗方案的推广由于需要直接的观察数据证实而受到限制。

为比较在不同管理方式下，每周一次异烟肼和利福喷丁治疗的完成情况和安全性。研究者设计了一项开放性的4期随机临床试验，设计为非劣效性研究，边界值为15％。75%或更多的研究患者从美国募集，进行预定的亚组分析。参与者是1002名成年人（年龄≥18岁），被推荐进行潜伏性结核感染治疗。参与者每周接受一次异烟肼和利福喷丁，部分参与者直接观察，部分自己用药并每月进行随访监测，其余参与者自己用药，每周通过短信提醒并且每月进行监测。

主要结果是治疗完成情况，定义为在16周内进行11次或更多次剂量的治疗，其测量方法是使用临床记录和药丸计数进行直接观察，或通过自我报告、药丸计数和药物事件监测装置进行自我管理。次要结果是治疗的不良事件。

参与者中位年龄为36岁，48％是女性，77％的参与者在美国。直接观察组的治疗完成率为87.2％（95％CI 83.1％〜90.5％），自己用药组为74.0％（CI 68.9％〜78.6％），短信提醒并自己用药组为76.4％（CI 71.3％ 80.8％）。对不同地区分层分析发现，在美国直接观察组、自己用药组和短信提醒并自己用药组的治疗完成率分别为85.4％（CI，80.4％〜89.4％），77.9％（CI，72.7％〜82.6％）和76.7％（CI，70.9％〜81.7％）。在美国，没有提醒的自己用药疗法并不逊于直接观察，没有其他比较符合非劣效性标准。与药物有关的不良事件发生较少，并且在各组之间相似。但该研究也存在一定的局限性，即在南非募集的潜伏性结核感染者未按照计划进行常规的治疗。

结论：

这些结果支持在美国通过自己用药，每周一次的异烟肼和利福喷丁来治疗潜伏性结核感染（是有效的），并且当直接观察不可行时，可以在相似的条件下考虑应用这种治疗。

(Belknap R, Holland D, Feng PJ, Millet JP, Caylà JA, Martinson NA, Wright A, Chen MP, Moro RN, Scott NA, Arevalo B, Miró JM, Villarino ME, Weiner M, Borisov AS. Self-administered Versus Directly Observed Once-Weekly Isoniazid and Rifapentine Treatment of Latent Tuberculosis Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2017 Nov 7. doi: 10.7326/M17-1150.)

Allergy

推荐理由：早期的特异性IgG应答和高剂量偏苯三酸酐暴露使工作者更易发生特异性IgE致敏

领域：职业性哮喘

发表时间：Nov. 08，2017

通讯作者：Jonathan A. Bernstein

题目：The Utility Of Monitoring Trimellitic Anhydride (TMA)-Specific IgG To Predict IgE-mediated Sensitization in An Immunosurveillance Program

内容：

工作场所暴露于偏苯三酸酐（TMA）可引起TMA特异性IgE（sIgE）的产生，这可能导致职业性哮喘（OA）。职业免疫监视计划（OISP）已经被实施来监测TMA暴露和免疫学结果。这项研究的目的是确定TMA特异性IgG（sIgG）反应是否可以区分TMA暴露的工人是否会发生sIgE反应。研究募集低、中或高TMA暴露地区的工人，对血清特异性抗体（IgG，IgG4和IgE）水平进行纵向性（2006年至2014年）检测。在（a）只产生sIgG和（b）产生sIgG并发展产生sIgE的工人之间比较sIgG和sIgE滴度与暴露持续时间的关系。

通过对92名接触TMA的工作人员连续监测sIgG和sIgE，38名产生sIgG; 11名在雇用后342.38±186.03天产生了sIgE反应，并从暴露中移除。从暴露中移除的工人产生sIgG的平均检出时间（159±92天）显着短于一直暴露（于TMA）并只产生sIgG的工人（346±187天）。与具有较低sIgG滴度（平均值14.79μg/ml）的延迟反应者相比，具有较高sIgG滴度（平均值42.25 μg/ml）的早期sIgG反应者更易发生sIgE反应。分层聚类显示了可检测的sIgG产生所需的初始剂量和暴露时间可以区分只产生sIgG和（先产生sIgG）随后产生sIgE的工人。

结论：

这项研究表明在OISP中纵向监测TMA特异性抗体的实用性，因为具有早期sIgG应答和更高剂量暴露的工作者更可能发展为TMA sIgE致敏。

（Ghosh D, Clay C, Bernstein JA.The Utility Of Monitoring Trimellitic Anhydride (TMA)-Specific IgG To Predict IgE-mediated Sensitization in An Immunosurveillance Program.Allergy. 2017 Nov 8. doi: 10.1111/all.13348.）

作者介绍

李丹

◆ 吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科，医学博士，主任医师，副教授；

◆ 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会委员；

◆ 中国医师协会康复分会呼吸康复委员会委员。