导语

本周新英格兰医学杂志发表了两篇tezacaftor和ivacaftor联合治疗囊性纤维化的治疗研究论文，其治疗结果如何？

另外，Thorax的一篇研究报道指出，阿片类药物的使用可增加呼吸系统疾病的死亡率。

本周国际知名医学杂志还有哪些亮点，让我们一起来看看吧。

The New England Journal of Medical

推荐理由：tezacaftor和ivacaftor联合治疗对于12岁或12岁以上的囊性纤维化且CFTR Phe508del突变纯合子的患者是有效和安全的

领域：囊性纤维化

发表时间：Nov 3，2017

通讯作者：J. Stuart Elborn( Address reprint requests to Dr. Elborn at the National Heart and Lung Institute, Imperial College London and Royal Brompton Hospital, Guy Scadding Bldg., Cale St., London SW3 6LY, United Kingdom, or at j.elborn@imperial.ac.uk.)

题目：Tezacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del

内容：以囊性纤维化跨膜传导调节剂（CFTR）tezacaftor（VX-661）和ivacaftor（VX-770）的组合靶向治疗囊性纤维化的患者。在三个阶段、随机、双盲、多中心、安慰剂对照、平行组试验中，研究者评估了tezacaftor和ivacaftor联合治疗12岁或以上囊性纤维化并且伴有CFTR Phe508del突变纯合子患者的治疗效果。按1：1的比例随机分配患者，接受100毫克tezacaftor每天一次和150毫克ivacaftor每日两次或匹配安慰剂治疗共24周。主要研究终点是在第24周预测FEV1百分比的绝对变化（以百分点计算）; 次要终点是第24周预测的FEV1百分比的相对变化（以百分比计算）。研究结果显示，在接受随机分组的510名患者中，509名接受tezacaftor-ivacaftor或安慰剂，475名在24周内完成试验方案。基线平均FEV1为预测值的60.0％。tezacaftor-ivacaftor和安慰剂对预测的FEV1百分比绝对值和相对百分比变化的影响分别为4.0％和6.8％（两者比较P <0.001）。tezacaftor-ivacaftor组的肺部恶化发生率比安慰剂组低35％（P = 0.005）。两组不良事件的发生率相似。大多数不良事件轻度严重（占总体患者的41.8％）或中度严重（占总体40.9％），使用tezacaftor-ivacaftor（12.4％）的严重不良事件发生率低于安慰剂组（18.2％）。共有2.9％的患者由于不良事件而终止了所分配的治疗方案。 tezacaftor-ivacaftor组中的患者比安慰剂组中的患者呼吸系统不良事件发生率更低，无一名患者中断研究。

结论：tezacaftor和ivacaftor的联合治疗对于12岁或12岁以上的囊性纤维化并且伴有CFTR Phe508del突变纯合子的患者是有效和安全的。

（Jennifer L. Taylor-Cousar, Anne Munck, Edward F. McKone, Cornelis K. van der Ent, Alexander Moeller, Christopher Simard, Linda T. Wang, Edward P. Ingenito, Charlotte McKee, Yimeng Lu, Julie Lekstrom-Himes, and J. Stuart Elborn. Tezacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. November 3, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1709846）

The New England Journal of Medical

推荐理由：tezacaftor-ivacaftor或单独使用ivacaftor CFTR调节剂治疗Phe508del缺失杂合子和残余CFTR功能突变的囊性纤维化患者是有效的。

领域：囊性纤维化

发表时间：Nov 3，2017

通讯作者：Jane C. Davies (Address reprint requests to Dr. Davies at the National Heart and Lung Institute, Imperial College London, Emmanuel Kaye Bldg., Manresa Rd., London SW3 6LR, United Kingdom, or at j.c.davies@imperial.ac.uk.)

题目：Tezacaftor–Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis

内容：囊性纤维化是由导致呼吸衰退的CFTR基因突变引起的常染色体隐性疾病。一些突变CFTR蛋白有残余功能并且在体外响应CFTR增强子ivacaftor，而ivacaftor唯独不恢复对Phe508del突变CFTR的活性。该研究进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的3期交叉试验，以评估ivacaftor单独或联合CFTR的校正者tezacaftor对248名12岁或12岁以上患有囊性纤维化的患者的疗效和安全性，这些患者对于Phe508del突变和与残余CFTR功能相关的CFTR突变是杂合的。研究者将患者随机分配到六个序列中的一个，每个序列涉及两个8周的干预期，由8周的清除期分开。他们收到tezacaftor-ivacaftor、ivacaftor单药或安慰剂。研究的主要终点是每个干预期FEV1从基线值到第4周和第8周的平均值绝对值的变化。tezacaftor-ivacaftor分析的干预时间为162，单独ivacaftor为157，安慰剂为162。相对于预测的FEV1百分比的绝对变化，最小平方差与安慰剂的平均差异为tezacaftor-ivacaftor 6.8个百分点，单独ivacaftor 4.7个百分点（两组比较P <0.001）。囊性纤维化问卷修订版的呼吸区域得分也显着有利于活性治疗组。干预组不良事件发生率相似;大多数事件轻微或中度严重，不因tezacaftor-ivacaftor不良事件而停止试验方案，单独ivacaftor组（1％患者）和安慰剂组（<1％）的不良反应均很少。

结论：tezacaftor-ivacaftor或单独使用ivacaftor CFTR调节剂治疗Phe508del缺失杂合子和残余CFTR功能突变的囊性纤维化患者是有效的。

（Steven M. Rowe, Cori Daines, Felix C. Ringshausen, Eitan Kerem, John Wilson, Elizabeth Tullis, Nitin Nair, Christopher Simard, Linda Han, Edward P. Ingenito, Charlotte McKee, Julie Lekstrom-Himes, and Jane C. Davies. Tezacaftor–Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. November 3, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1709847）

Thorax

推荐理由：长期使用阿片类药物与恶性和非恶性呼吸系统疾病的死亡率增加有关

领域：呼吸系统疾病

发表时间：Oct 20，2017

通讯作者：Farin Kamangar（Professor Farin Kamangar, Department of Public Health Analysis, School of Community Health and Policy, Morgan State University, Portage Avenue Campus, Room 109, Baltimore, MD 21251, USA; farin.kamangar@morgan.edu）

题目：Mortality from respiratory diseases associated with opium use: a population-based cohort study

内容：最近的研究表明使用阿片类药物可能会增加癌症和心血管疾病的死亡率。但是，尚未报道使用阿片类药物和呼吸系统疾病死亡率的综合研究。该研究的目的是前瞻性研究应用阿片类药物和呼吸系统疾病死亡率之间的关系。研究的数据来自于戈兰斯坦队列研究，该研究是伊朗东北部的一项前瞻性队列研究，具有使用阿片类药物和其他几种暴露因素的详细、有效的数据。2004年到2008年内，共有50 045名成年人纳入该研究，截止2015年6月每年都对这些研究对象进行随访，随访成功率达99%。该研究用COX比例风险回归模型评估应用阿片类药物与感兴趣的结果之间的关系。在随访期间，331人死于呼吸系统疾病（呼吸道恶性肿瘤85例，非恶性病变246例）。使用阿片类药物增加了任何呼吸系统疾病死亡的风险（adjusted HR 95％CI 3.13（2.42〜4.04））。它们之间的关系是剂量依赖性的HR 95％CI 3.84（2.61 to 5.67），对于使用累积阿片类药物的最高五分位数，而不使用（Ptrend <0.001）。鸦片阿片类药物使用与恶性和非恶性呼吸系统死亡原因之间的关系分别是：恶性HR 95％CI 1.96（1.18〜3.25）和非恶性HR 95％CI 3.71（2.76〜4.96）。

结论：长期使用阿片类药物与恶性和非恶性呼吸系统疾病的死亡率增加有关。

（Atieh Rahmati, Ramin Shakeri, Hooman Khadem, Hossein Poutschi, Akram Pourshams, Arash Etemadi, Masoud Khoshnia, Amir Ali Sohrabpour, Ali Aliasgari, Elham Jafari, Farhad Islami, Shahryar Semnani, Abdolsamad Gharrav, Christian C Abnet, Paul D P Pharoah, Paul Brennan, Paolo Boffetta, Sanford M Dawsey, Reza Malekzadeh and Farin Kamangar. Mortality from respiratory diseases associated with opium use: a population-based cohort study. Thorax 2017; 72 i-i Published Online First: 20 Oct 2017. doi: 10.1136/thorax jnl-2017-211060）

The Lancet Global Health

推荐理由：在中国的初级保健机构中，针对内科医生和护理人员的抗菌药物管理的干预大大减少了儿童上呼吸道感染的抗生素应用

领域：上呼吸道感染

发表时间：Oct 25，2017

通讯作者：Mei Lin

题目：Effect of a training and educational intervention for physicians and caregivers on antibiotic prescribing for upper respiratory tract infections in children at primary care facilities in rural China: a cluster-randomised controlled trial.

内容：不适当的抗生素处方有助于在全世界范围内产生耐药性，在中国尤为常见。该研究评估了针对中国农村初级保健医院的供应商和护理人员，减少儿科门诊患者不当的抗生素应用的抗菌药物管理计划的有效性。研究者做了一个实用的集群随机对照试验，为期6个月的干预期。集群是中国广西两县的主要护理乡镇医院，随机分配到干预组或对照组（荣县比例为1：1，柳江县为5：6），随机分组由县分层。纳入研究的参加者是2-14岁的儿童，门诊时接受乡镇医院治疗，并在初次诊断为上呼吸道感染后给予处方。干预包括临床医师指导方针和适当处方培训，每月召开处方同行评审会议和简短的护理人员教育。在对照组的医院中，提供常规护理，每位临床医生酌情应用抗生素。患者被掩盖了他们分配的治疗组，但医生没有。主要研究结果是医院儿童的抗生素处方率，定义为6个月干预期的最后3个月期间发生的2-14岁门诊患者上呼吸道感染处方的群集比例期（终点），包括一种或多种抗生素。结果基于处方记录和分析治疗的效果。我们招募了两县的25家符合条件的乡镇医院（荣县14家，柳江县11家），随机分配干预组12家医院，对照组13家医院。干预组的12家医院中，3家医院于2015年7月1日至2015年12月31日实施了内部试点集群的干预措施，9家医院于2016年10月1日至2016年3月31日给予了干预。在基线（实施干预前3个月）和终点（6个月干预期的最后3个月），干预组的个体水平抗生素应用率从82％（1936/2349）降至40％（943/2351），对照组从75％ （1922/2548）降至70％（1782/2552）。调整抗生素应用率的基线、地层（县）、患者和医生等变量后，两组间差异均为干预作用（抗生素应用绝对风险降低）为-29％（95％CI- 42 to -16; p = 0.0002）。

结论：在中国的初级保健机构中，针对内科医生和护理人员的抗菌药物管理的干预大大减少了儿童上呼吸道感染的抗生素应用。

（Xiaolin Wei, Zhitong Zhang, John D Walley, Joseph P Hicks, Jun Zeng, Simin Deng, Yu Zhou, Jia Yin, James N Newell, Qiang Sun,Guanyang Zou, Yan Guo, Ross E G Upshur and Mei Lin. Effect of a training and educational intervention for physicians and caregivers on antibiotic prescribing for upper respiratory tract infections in children at primary care facilities in rural China: a cluster-randomised controlled trial. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2214-109X(17)30383-2）

The BMJ

推荐理由：为管理有遗传性血栓形成孕妇的最新指南提供证据，以降低妊娠期间第一次静脉血栓栓塞（VTE）的风险。

领域：静脉血栓栓塞（VTE）

发表时间：Oct 26，2017

通讯作者：F Nanne Croles

题目：Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis

内容：为管理有遗传性血栓形成孕妇的最新指南提供证据，以降低怀孕期间第一次静脉血栓栓塞（VTE）的风险,我们进行了系统评价和贝叶斯荟萃分析。2016年11月14日开始在Embase、Medline、Web of Science、Cochrane Library和Google Scholar等网站上检索文献。孕期没有使用抗凝剂和第一次VTE，且有血栓形成倾向的妇女有资格纳入观察性研究。如果通过客观手段确认，或者患者在没有客观测试的情况下接受全剂量抗凝血治疗的全程，认为VTE是确诊的。36项研究纳入荟萃分析。所有血栓栓塞增加妊娠相关VTE风险（概率≥91％）。关于妊娠相关VTE的绝对风险，血栓栓塞的高危因素包括：抗凝血酶缺乏（产前7.3％，95％CI 1.8％〜15.6％；产后11.1％，95％CI 3.7％〜21.0％）、蛋白C缺乏（产前3.2%，95％CI 0.6％〜8.2％；产后5.4％，95％CI 0.9％〜13.8％）、蛋白S缺乏（产前0.9％，95％CI 0.0％〜3.7％；产后4.2％，95％CI 0.7％〜9.4％）、纯合子因子V Leiden（产前2.8％，95％CI 0.0％〜8.6％；产后2.8％，95％CI 0.0％〜8.8％）。具有杂合子因子V Leiden、杂合子凝血酶原G20210A突变或复合杂合子因子V Leiden和凝血酶原G20210A突变的妇女，联合产前和产后风险均低于3％。

结论：抗凝血酶、蛋白质C或蛋白S缺乏症或/和纯合子因子V Leiden的妇女产前或产后应考虑预防血栓，或产前产后均预防。杂合子因子V Leiden、杂合子凝血酶原G20210A突变或复合杂合子因子V Leiden和凝血酶原G20210A突变的妇女一般不应根据血栓形成和家族史单独规定血栓预防措施。在今后关于妊娠相关VTE风险的指南中应加以考虑这些数据。

(F Nanne Croles, Kazem Nasserinejad, Johannes J Duvekot, Marieke JHA Kruip, Karina Meijer and Frank WG Leebeek. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j4452 (Published 26 October 2017)Cite this as: BMJ 2017;359:j4452.)

Am J Respir Crit Care Med

推荐理由：新型的生物标志物可用于鉴定发展LAR的哮喘患者，还可以作为靶向治疗的新型分子

领域：过敏性哮喘

发表时间：Oct 31，2017

通讯作者：Scott J Tebbutt (Scott Tebbutt, PhD，Department of Medicine, UBC Centre for Heart Lung Innovation Rm. 166 - 1081 Burrard Street Vancouver, BC, Canada Telephone: 604-682-2344 ext.63051 Fax: 604-806-9274 E-mail: Scott.Tebbutt@hli.ubc.ca)

题目：Novel Blood-based Transcriptional Biomarker Panels Predict the Late Phase Asthmatic Response

内容：过敏原吸入挑战性地用于临床试验，以测试新的治疗对减轻过敏性哮喘患者晚期哮喘反应（LAR）和相关气道炎症的疗效。然而，并不是所有的过敏性哮喘患者都会在吸入过敏原后发展为LAR。鉴定这些个体血液的转录生物标志物可能有助于临床试验的受试者招募以及提供新颖的分子。为证明血液转录生物标志物能预测个体对变应原吸入挑战的反应，研究者对变应原攻击之前和之后收集的全血（n = 36）的RNA进行RNA测序，并产生了基因组指导和新的数据集：UCSC基因、UCSC基因亚型、Ensembl和Trinity。候选生物标志物组在33名受试者的独立队列中使用NanoString平台进行验证。由已知和新型生物标志物转录物组成的Trinity生物标志物发现和验证队列中的AUROC均大于0.70。 Trinity生物标志物可用于预测引起不同反应的受试者（准确度：0.65-0.71）和重复的变应原吸入引起双重反应的受试者的反应（准确度：0.70-0.75）。

结论：有趣的是，与具有已知的、表征良好的基因的小组相比，含有新型转录物的生物标志物验证结果一致。这些生物标志物 - 血液测试可用于鉴定发展LAR的哮喘患者，并且还可以作为靶向治疗的新型分子之一。

（Amrit Singh , Casey P. Shannon , Young Woong Kim , Chen Xi Yang , Robert Balshaw , Gabriela V Cohen Freue , Gail M Gauvreau , J Mark Fitzgerald , Louis-Philippe Boulet , Paul M O'Byrne , and Scott J Tebbutt. Novel Blood-based Transcriptional Biomarker Panels Predict the Late Phase Asthmatic Response. AJRCCM Articles in Press. Published on 31-October-2017 as 10.1164/rccm.201701-0110OC）

European Respiratory Journal

推荐理由：一种简单的算法，可以鉴别慢阻肺表型

领域：慢阻肺

发表时间：Oct 31，2017

通讯作者：Pierre-Régis Burgel (Pierre-Régis Burgel, Service de Pneumologie, Hôpital Cochin, 27 Rue du Faubourg St Jacques, 75014 Paris, France. E-mail: pierre-regis.burgel@cch.aphp.fr)

题目：A simple algorithm for the identification of clinical COPD phenotypes

内容：本研究旨在确定慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）患者通过聚类分析鉴别临床表型。通过比较临床相关性3年全因死亡率，使用聚类分析法分析来自法国/比利时COPD队列的2409例慢阻肺患者的资料，便于亚组的鉴别。分类和回归树（CART）用于开发算法将患者分配到相应亚组。结合国际评估（3CIA）计划，在3651例慢阻肺患者中测试了该算法。聚类分析确定了具有不同临床特征的慢阻肺患者的5个亚组（特别是关于呼吸系统疾病的严重程度和心血管并发症的存在和糖尿病）。CART的算法表明呼吸道疾病（FEV1、呼吸困难等级）和多重病症（呼吸困难等级、年龄、FEV1和体重指数）患者之间存在不同分组患者间相关变量的明显差异。该算法应用于3CIA队列证实了根据不同临床特征所分亚组的死亡率（中位数：从4％到27％）和死亡年龄（中位数：从68岁到76岁）。

结论：一个简单的算法，通过整合呼吸特征和合并症，可以鉴别慢阻肺表型。

(Pierre-Régis Burgel, Jean-Louis Paillasseur, Wim Janssens, Jacques Piquet, Gerben ter Riet, Judith Garcia-Aymerich, Borja Cosio , Per Bakke, Milo A. Puhan, Arnulf Langhammer, Inmaculada Alfageme, Pere Almagro, Julio Ancochea, Bartolome R. Celli, Ciro Casanova, Juan P. de-Torres, Marc Decramer,Andrés Echazarreta, Cristobal Esteban, Rosa Mar Gomez Punter, MeiLan K. Han, Ane Johannessen, Bernhard Kaiser, Bernd Lamprecht, Peter Lange, Linda Leivseth, Jose M. Marin, Francis Martin, Pablo Martinez-Camblor, Marc Miravitlles, Toru Oga, Ana Sofia Ramírez, Don D. Sin, Patricia Sobradillo, Juan J. Soler-Cataluña, Alice M. Turner, Francisco Javier Verdu Rivera, Joan B. Soriano and Nicolas Roche. A simple algorithm for the identification of clinical COPD phenotypes. European Respiratory Journal 2017 50: 1701034; DOI: 10.1183/13993003.01034-2017）

作者介绍

邢西迁

◆ 昆明医科大学附属延安医院副主任医师，硕士生导师；

◆ 中华医学会呼吸病学分会青年委员、介入呼吸病学组委员；

◆ 中国医师协会呼吸医师分会青年委员、肺栓塞与肺血管病工作委员会委员。