导读

《新英格兰医学杂志》2017年9月7日发表了钟南山教授团队的论著《噻托溴铵治疗早期慢性阻塞性肺疾病》（Tiotropium in Early-StageChronic Obstructive Pulmonary Disease）。北京大学第三医院呼吸与危重症医学科陈亚红教授对此专门撰写了述评，解读该文的主要内容及中国相关现状，全文如下：

中国慢性阻塞性肺疾病（中文简称慢阻肺）早期诊断率低，初诊为慢阻肺中重度者超过60%，所有被诊断为慢阻肺的患者中，仅35.1%的患者以往被诊断为慢阻肺[1]。人群流行病学研究发现，GOLD 1级和2级患者比例超过70%，这些患者没有明显的活动受限和呼吸困难，很少接受药物治疗，只有当疾病明显进展后才到医院就诊。慢阻肺全球倡议（GOLD）2017提出慢阻肺的治疗目标包括短期目标（改善症状、活动耐力和生活质量）和长期目标（延缓疾病进展速率、减少急性加重频率、降低病死率）[2]，目前的慢阻肺治疗药物临床试验较少关注GOLD 1级或CAT评分<10分的患者，即使少数对其关注的研究也仅是进行事后分析。因此，早期慢阻肺存在被忽略的现象。慢阻肺的诊断和治疗前移，是将来慢阻肺防控的突破。

由广州呼吸疾病研究所钟南山教授团队2017年9月7日发表在《新英格兰医学杂志》的文章，研究了噻托溴铵治疗早期慢阻肺的临床疗效与安全性[3]。这是在中国进行的一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，共纳入841例GOLD 1级（轻度）或GOLD 2级（中度）的慢阻肺患者，随机分为噻托溴铵（18 µg，每日一次）吸入治疗组（419例）和对照组（422例），在入选第1个月和每3个月进行随访，共观察两年。主要终点为使用支气管扩张剂前从基线到治疗24月第1秒用力呼气量（FEV₁）变化的组间差异。次要终点包括使用支气管扩张剂后从基线到治疗24月FEV₁变化的组间差异；以及使用支气管扩张剂前、后患者在治疗30天到治疗24个月FEV₁年下降量的组间差异。

388例噻托溴铵组患者和383例安慰剂组患者纳入全分析集，整个研究期间，噻托溴铵组患者的FEV₁明显高于安慰剂组患者（平均差异范围：使用支气管扩张剂前为127-169ml，使用支气管扩张剂后为71-133 ml，P<0.001）。使用支气管扩张剂前，两组患者的FEV₁年均下降没有明显改善（噻托溴铵组38±6 ml/年 vs. 安慰剂组53±6 ml/年，2组差异15 ml/年，P=0.06）。相比之下，使用支气管扩张剂后，噻托溴铵组FEV₁的年均下降量明显低于安慰剂组（29±5 ml/年 vs. 51±6 ml/年，2组差异22 ml/年，P=0.006）。与此同时，噻托溴铵可以减轻慢阻肺患者急性加重次数、改善生活质量，这与其它研究结果相同。不良事件发生率两组基本相似。

GOLD 2017依据症状、急性加重风险对患者进行综合评估，对于症状少、低风险的患者，推荐支气管扩张剂治疗，但未明确是应用短效支气管扩张剂还是长效支气管扩张剂，也未明确优先选择长效M受体阻断剂（LAMA）还是长效β受体激动剂（LABA）。在个体化治疗方案的选择中，A-D组药物治疗方案的选择虽然没有肺功能，但由于早期慢阻肺患者即使无症状，肺功能下降速率很快，因此在治疗过程中还是需要关注患者的肺功能气流受限严重程度。

截止到目前为止，还没有有效的药物能够延缓肺功能的下降速率。对于慢阻肺治疗的基石药物LAMA噻托溴铵，不同临床研究由于研究设计及样本量不同，发现噻托溴铵对于肺功能下降速率的影响存在差别。UPLIFT研究事后分析发现噻托溴铵可以延缓GOLD 2级慢阻肺患者肺功能下降速率，但与安慰剂相比仅有6 ml/年的差异，不具有临床意义[4]。本研究入选的患者是来自于社区筛查的慢阻肺患者，I级占40%，其中70%患者CAT评分<10。这些患者很少发生急性加重，较少应用药物治疗。在24个月的治疗中，噻托溴铵相对于安慰剂治疗GOLD 1级和 GOLD 2级慢阻肺患者，提高了患者的FEV₁，降低了使用支气管扩张剂后患者FEV₁的下降速率。

目前，我们还不清楚这种获益是否与噻托溴铵作用在慢阻肺的其它发病机制有关，也不清楚这是反映了噻托溴铵可以阻止疾病发展还是预防疾病发生。因此，噻托溴铵早期干预是否能够影响慢阻肺的长期病程仍然需要进一步研究。

参考文献

[1] Zhong N, Wang C, Yao W, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large, population-based survey. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:753-760.

[2] Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:557-582.

[3] Zhou Y, Zhong N, Li X, et al. Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2017;377:923-935.

[4] Decramer M, Celli B, Kesten S, et al. Effect of tiotropiumon outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT):a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1171-1178.

作者简介

陈亚红

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

主任医师、教授、研究员、博士生导师

本文转自： NEJM医学前沿