【编者按】

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）有保护支气管哮喘气道上皮屏障功能的作用，但长链和短链TSLP在其中可能发挥截然相反的作用。哮喘发病时long-TSLP和short-TSLP表达失衡、short-TSLP发挥保护作用的机制都值得医学界进一步去探讨和研究。

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作者:余常辉 董航明

胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP）是一类IL-7样细胞因子，因在胸腺基质细胞培养基中发现而得名，具有促进T、B淋巴细胞增殖和Th2炎症反应的作用，进而参与哮喘、特异性皮炎、炎性肠病等过敏性疾病的发病过程[1]。我们前期研究发现TSLP具有保护支气管哮喘气道上皮屏障功能的作用[2]，但近期国内外研究发现，长链和短链TSLP（long/short -TSLP）在其中可能发挥截然相反的作用。

1 TSLP在哮喘发病中的作用

TSLP主要在在全身组织都有表达，其中肺组织中气道上皮细胞、树突状细胞、肥大细胞等细胞均有表达[3, 4]。在过敏原，如屋尘螨、病毒等刺激下，气道上皮细胞、树突状细胞等可大量表达和分泌[4]。有研究发现，G-菌分泌的内毒素、真菌分泌的β-葡聚糖等也可诱导树突状细胞分泌TSLP[5]。

TSLP主要通过TSLPR/IL-7R复合体激活下游STAT3和STAT5信号通路，诱导树突状细胞（DC）活化，从而促进初始CD4+ T淋巴细胞向Th2细胞分化，导致IL-4、IL-5、IL-13， TNF-α等炎症介质释放[6, 7]，破坏气道上皮屏障、诱导平滑肌细胞高反应、气道重塑等。2014年N Engl J Med报道，利用TSLP单抗（AMG157）治疗轻度哮喘病人可减轻对过敏原的反应性、减少FEV1的下降和改善气道炎症[8]。

2 气道上皮细胞表达的long-TSLP和short-TSLP失衡可促进哮喘的发生发展

Harada M等[9]和Maria Rescigno等[10]发现，TSLP存在三个转录变异体，其中转录体1和2可以分别转录翻译为long-TSLP和short-TSLP。组成short-TSLP的63个氨基酸和long-TSLP C端的63个氨基酸一致[10]。

正常的气道上皮细胞中，主要为short-TSLP表达[10]；而在病毒类似物Poly(I:C)、LPS等变应原刺激后，long-TSLP表达明显上调，而short-TSLP表达没有变化[9]。我们课题组近期研究发现，在HDM诱导的哮喘气道上皮模型中，long-TSLP表达显著升高，而short-TSLP表达没有显著改变[11]。可见，哮喘发生时气道上皮细胞表达的long-TSLP和short-TSLP存在失衡。进一步，在long-TSLP短肽诱导的16-HBE细胞中，炎症因子表达增加，上皮屏障功能被破坏；而short-TSLP短肽可抑制long-TSLP短肽引起的的破坏作用[11, 12]。表明在哮喘气道上皮细胞中，long-TSLP和short-TSLP表达失衡参与了气道炎症等的发生发展。

因short-TSLP没有long-TSLP N端结构，不能和TSLPR结合，目前关于short-TSLP是如何发挥作用的机制研究还有待进一步研究[9]。

3 哮喘气道上皮细胞long-TSLP和 short-TSLP表达失衡的可能机制

那么，哮喘上皮细胞中long-TSLP和short-TSLP表达失衡的机制是什么？Lee等[19]发现，long-TSLP的5’UTR端启动子区域有核因子NF-κB、AP-1等的结合位点，过敏原激活NF-κB、AP-1等后促进long-TSLP转录，但对short-TSLP的转录没有影响[13, 14]。还有研究报道，long-TSLP的5’UTR端非转录区中基因多态性导致long-TSLP转录活性的差异和哮喘的发病成正相关[15]。而Li M等发现在角朊细胞中vitamin D及其类似物可以诱导TSLP表达，并抑制过敏反应[16]。我们的研究也初步提示，vitamin D可以促进short-TSLP表达，而抑制HDM诱导long-TSLP的表达增加[11]。

TSLP 作为一类重要的细胞因子，long-TSLP和 short-TSLP亚型的发现及差异的功能作用进一步揭示哮喘发生的不同机制，对哮喘的防治提供了新的视角。因此，哮喘发病时long-TSLP和short-TSLP表达失衡、short-TSLP发挥保护作用的机制都值得我们进一步去探讨和研究。

References:

[1] Friend S L, Hosier S, Nelson A, et al. A thymic stromal cell line supports in vitro development of surface IgM+ B cells and produces a novel growth factor affecting B and T lineage cells[J]. Exp Hematol. 1994, 22(3): 321-328.

[2] 李文嘉，赵海金，董航明，等. 胸腺基质淋巴细胞生成素增强正常人支气管上皮细胞屏障功能[J]. 南方医科大学学报. 2014(6):802-806.

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[5] Elder M J, Webster S J, Williams D L, et al. TSLP production by dendritic cells is modulated by IL-1beta and components of the endoplasmic reticulum stress response[J]. Eur J Immunol. 2016, 46(2): 455-463.

[6] Wu J, Liu F, Zhao J, et al. Thymic stromal lymphopoietin promotes asthmatic airway remodelling in human lung fibroblast cells through STAT3 signalling pathway[J]. Cell Biochem Funct. 2013, 31(6): 496-503.

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[13] Cultrone A, de Wouters T, Lakhdari O, et al. The NF-kappaB binding site located in the proximal region of the TSLP promoter is critical for TSLP modulation in human intestinal epithelial cells[J]. Eur J Immunol. 2013, 43(4): 1053-1062.

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[15] Harada M, Hirota T, Jodo A I, et al. Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma[J]. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011, 44(6): 787-793.

[16] Li M, Hener P, Zhang Z, et al. Topical vitamin D3 and low-calcemic analogs induce thymic stromal lymphopoietin in mouse keratinocytes and trigger an atopic dermatitis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006, 103(31): 11736-11741.

作者简介

董航明

中国医师协会呼吸医师分会青年委员，

南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科，

医学博士，副主任医师，副研究员。

余常辉

南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科，医学博士。