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据世界卫生组织相关数据显示，全球每年死亡人数的7%是由下呼吸道感染造成，其中病毒感染又是社区相关性获得性肺炎的重要原因，在儿童中占比更高，约为49%。最常被分离出来的呼吸道感染相关的病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒[1]。一项加拿大研究发现，在导致成年人住院的社区获得性肺炎中，病毒感染约占15%，病毒与细菌混合感染约占4%[2]。细菌性肺炎通常没有季节高发性，而病毒相关性肺炎则好发于10月至次年5月之间。一项关于成人重症肺炎导致入住重症监护室的回顾性队列分析研究显示，198例患者中有115例进行了支气管肺泡灌洗，159例进行了鼻拭子的RT-PCR检测。其中36.4%的患者分离出了病毒病原体，35.9%的患者分离出细菌病原体，二者的致死率没有差别[3]。病毒性肺炎同样需要引起临床医生的关注。
本文重点着眼于腺病毒感染的相关问题，探讨腺病毒的结构、流行病学、临床表现、诊断和治疗。
腺病毒的结构与感染机制
腺病毒是无包膜的双链DNA病毒，主要表面蛋白是三聚物多肽六邻体，呈二十面体结构，二十面体的12个顶角均有一条纤突，纤突蛋白通过五邻体基底以非共价键形式连接在二十面体上。共包含60余种血清型，分为A-G七个亚组，不同血清型病毒表现出了不同的细胞嗜性，从而产生不同的临床表现[4]。
腺病毒可以诱导机体产生强烈的固有免疫应答，产生针对腺病毒衣壳蛋白六邻体的血清型特异性中和抗体，可以防止同种血清型病毒的感染。细胞介导的免疫应答也是重要的宿主防御机制，大多数成年人可以产生腺病毒特异性记忆CD4+T淋巴细胞，从而产生了对不同血清型病毒的交叉反应。对于免疫功能低下，特别是细胞免疫缺陷的患者，腺病毒感染可能带来致死性的威胁[5]。
腺病毒的传播
腺病毒常在封闭、拥挤的环境中传播，如夏令营、泳池、新兵营中。可以经过飞沫、粪口途径、接触污染物等多种途径传播[6,7]，同时也有婴儿在分娩过程中接触宫颈黏液、供体器官移植后造成受者的感染等其他传播途径的报道[8]。合理的感染控制措施对限制疾病的传播至关重要。对于结膜炎、不能控制大小便的胃肠炎患者，应采取接触传播预防措施。对于呼吸道感染患者，应采取接触和飞沫传播预防措施。腺病毒可以抵抗脂溶性消毒剂，但易被高温、甲醛、次氯酸钠等灭活。免疫功能正常者感染后，粪便中可持续数周排出腺病毒，而免疫功能低下者则可长达数月[9]。扁桃体和肠道淋巴细胞可能是重要的病毒储存场所[10,11]。照顾感染者时应注意佩戴手套，勤洗手。
腺病毒感染的临床表现
感染腺病毒的血清型、被感染者的年龄、免疫状态的不同，均会产生不同的临床表现，眼睛、消化系统、呼吸系统、神经系统等均可受累。如咽结膜热，表现为良性滤泡性结膜炎、发热性咽炎和颈部淋巴结炎；流行性角结膜炎，患者可有双眼结膜炎和耳前淋巴结肿大，继而出现有痛感的角膜混浊；急性腹泻性疾病，严重者可导致肠系膜淋巴结炎甚至肠套叠等[12,13]。1型、2型、3型、4型、5型、7型、14型、21型和35型血清型腺病毒能够引起肺炎，其中B组血清型3型、7型、14型和21型与重度肺炎相关，甚至带来较为严重的并发症[14,15]。
腺病毒是造成儿童轻度上呼吸道感染的常见病因，在所有感染腺病毒的患儿中，约有20%会有肺炎的发生。 婴儿的肺炎比年龄更大儿童的肺炎更严重，通常为急性发作，持续咳嗽和高热，可能伴有嗜睡、腹泻和呕吐。查体可见中至重度的呼吸困难，听诊可闻及喘鸣及啰音。偶尔可发生肺外并发症，包括脑膜脑炎、肝炎、心肌炎、肾炎、皮疹和弥散性血管内凝血等[16] 。成年人中腺病毒感染约占1%～7%，其中免疫功能低下、处于封闭或拥挤环境都是危险因素。患者可有发热、咳嗽、上呼吸道症状，影像学可见双肺弥漫性间质浸润影。病理学检查可见坏死性支气管炎和细支气管炎，上皮广泛剥脱，固有层充血水肿，并发单个核细胞浸润、透明膜形成及坏死的肺炎。相较于其他肺炎的病因，患有腺病毒肺炎的幼儿后期更容易产生诸如支气管扩张和闭塞性细支气管炎的后遗症[17] 。
一项纳入341例新兵的研究发现，3/4以上的新兵对腺病毒血清型E组4型或B组7型易感，主动监测期间1/4的新兵发生了腺病毒血清型4型所致发热性呼吸系统疾病[18]。B组14型腺病毒最早于1955年在荷兰军队的新兵中发现，后该病毒分别曾在欧洲、美国散发性爆发，见于新兵、医护人员及家庭接触者中，造成了重度急性呼吸系统疾病的聚集[19]。
对于器官移植术后、先天性免疫缺陷综合征、新生儿、艾滋病、肿瘤等免疫功能低下的患者，感染腺病毒临床表现多样。接受器官移植的患者可能出现初次感染、自身潜伏感染的再激活或供体器官感染的再激活，多种途径导致腺病毒的感染，中位时间约为移植后的1.6个月。感染可能无症状，通过培养、PCR或特异性抗原检测可在样本中发现腺病毒。也可能较为严重，有特定器官受累和相关表现，如肺炎、肠炎和脑膜脑炎等。并有播散性，累及至少2个器官。对于接受造血干细胞移植的患者，可有肺炎、结肠炎、肝炎、脑炎等多种临床综合征[20,21]。在使用去T细胞骨髓移植及更高强度免疫抑制方案治疗的造血干细胞移植受者中，腺病毒感染及疾病的发病率更高。由于较为严重的免疫功能障碍，在一项回顾性研究中发现，相比于实体器官移植者，腺病毒感染引发的死亡病例全部来自造血干细胞移植组[22]。
腺病毒感染的诊断
腺病毒感染的诊断常采用的病毒培养、腺病毒特异性抗原测定和PCR的检测方法。鼻咽拭子、痰液、气管吸物、支气管肺泡灌洗液、结膜拭子、粪便、尿液、血液、脑脊液等多种标本中均可分离出腺病毒。腺病毒感染人类上皮细胞系以及原代人胚肾细胞后，可出现特征性细胞病变效应。腺病毒特异性酶免疫测定或免疫荧光测定可直接检测临床标本中的腺病毒抗原，比病毒培养更快，但敏感性较低，对诊断免疫功能低下宿主的腺病毒感染效果不佳。PCR的敏感性和特异性都很高，可用于检测多种临床标本。高水平病毒血症或血中病毒水平升高与发生腺病毒侵袭性感染和死亡的风险相关[23-25]。腺病毒感染后行病理组织活检可见特征性的核内包涵体。感染后期，核内包涵体逐渐变大，核膜变得模糊时，这些细胞被称为「涂抺」细胞。
腺病毒感染的治疗
对于轻症的腺病毒感染大多呈自限性，选择对症支持治疗。目前尚无对照试验显示抗病毒药物对感染腺病毒患者有益，并没有抗病毒药物被获批用于治疗腺病毒感染。由于对于免疫功能低下患者、新生儿及部分合并严重疾病的患者，腺病毒感染可以致命，因此对这些患者，可以采取抗病毒疗法。在一些小型临床研究中，利巴韦林的使用是有效的。但该药在体外的抗病毒活性多变，目前体内有效性证据多为个案报道。而对于免疫功能低下患者，西多福韦对抗病毒有最大的活性，常用作首选药物，使用西多福韦时，可观察到实时PCR检测到腺病毒载量下降。对于造血干细胞移植和肺移植受者，西多福韦改善了患者的临床症状和生存情况。肾毒性是该药物使用的主要限制性因素，需要密切监测肾功能、尿蛋白及电解质的变化情况[25-27]。低丙种球蛋白血症与严重腺病毒感染有关。混合型静脉用免疫球蛋白含有高水平抗常见低血清型腺病毒的中和抗体，可用作免疫功能低下患者的辅助治疗[28,29]。
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作者简介
解立新
解放军总医院呼吸与危重症医学部；主任医师，教授，博士研究生导师；解放军总医院呼吸与危重症医学部主任；中华医学会呼吸病学分会全国委员兼呼吸治疗学组组长、危重症学组顾问；中华医学会细菌感染与耐药防治分会全国委员；中国医师协会急救复苏和灾难医学专业委员会副主委；中国医师协会呼吸医师分会危重症专业委员会副主委；中国康复医学会呼吸康复专业委员会副主委；中国老年医学学会呼吸病学分会副主委；中国感染病专业委员会常委兼秘书长；中国呼吸医学装备分会副主委；牵头获得国家科技部重大课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助；发表论文400余篇，其中SCI累计影响因子500余分，h-index: 29；获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）、部队顶尖人才培养对象等奖励。
刘于红
解放军总医院呼吸与危重症医学部重症医学科副主任，副主任医师；全军呼吸内科专业委员会危重病学组委员；全军重症医学专业委员会青年委员；海峡两岸医药卫生交流协会重症医学专业委员会委员；北京市重症超声研究会学术委员；获军队科技进步二等奖1项，荣立三等功1次；享受军队优秀专业技术人才岗位津贴。
孙天宇
解放军总医院呼吸与危重症医学部；毕业于解放军医学院呼吸与危重症学硕士；研究方向：呼吸危重症、结构性肺病。
作者：孙天宇，刘于红，解立新 - 解放军总医院呼吸与危重症医学部
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