⾮常⾼兴与⼤家⼀起探讨关于耐药菌的治疗。⼤家知道细菌感染属于⼀个永恒三⻆，这个「三⻆」解 决起来有点难。

最近世界卫⽣组织（WHO）联合世界动物卫⽣组织，以及联合国粮农组织，联⼿将抗菌药物统⼀命 名为抗微⽣物药物（Antimicrobials），就是希望⼤家能合理地应⽤。但实际上如果真的要应⽤起来，其中的差别会很⼤。打个⽐喻：有⼈看到⼀幅落霞的美景，⽔⾯上有⽆数⻜⻦，有⽔平的⼈也许会⽴刻吟诗「落霞与孤鹜⻬⻜，秋⽔共⻓天⼀⾊」，⽽到达不了那个⽔平的⼈看到这样的景⾊，只会⼤呼⼀声 「这么多⻦！真好看！」这个⽐喻的意义是，每个⼈的临床思维，都会根据各⼈的眼界不同⽽有所不 同，⾼⽔平与低⽔平之间差别巨⼤，这是由于抗菌药物的合理应⽤涉及很多⽅⾯，但我们最不希望是没 有临床思路⽽只有临床「套路」。

碳⻘霉烯类抗菌药「倒下」后，能指望的是替加环素、多黏菌素、思福妥「三剑客」……但中国⾰兰阴性菌感染时「三剑客」也会遇到难以解决的困境

我们知道碳⻘霉烯类抗菌药是⼤家都认可的、到⽬前为⽌治疗严重感染最重要作⽤的药物。其结构特殊，与⻘霉素类的⻘霉环相似，但噻唑环上的硫原⼦为碳所替代，6位羟⼄基侧链为反式构象，正是这个构型特殊的基团具有超⼴谱的、极强的抗菌活性，对β-内酰胺酶⾼度的稳定性以及毒性低等特点；其抗 菌谱⼴：包括⾰兰阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有很强的抗菌活性：公认为⽬前上市抗菌药物中 的最强者；适应证宽：在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染中 发挥着重要作⽤。

可是⼤家知道碳⻘霉烯类抗菌药物是如何分类的吗？其实过去只有⼀类（即第⼆类），包括亚胺培 南、美罗培南、帕尼培南、⽐阿培南、多利培南。后来出现了厄他培南，后者对⾮发酵菌⽆效，因此把 它们分成了两⼤类（厄他培南为第⼀类）。但是所有这些碳⻘霉烯类再强也不能治疗MRSA，因此希望出 第三类，能够同时治疗MRSA的碳⻘霉烯类抗菌药物。

看看现状：我们有前6种抗菌药物（中国没有引进多利培南），⼤家好像认为没有能够治疗MRSA 的，但接着看，有了托莫培南和阿祖培南，这是能够治疗MRSA的碳⻘霉烯类。⼜有⼈说，碳⻘霉烯类只 有静脉、没有⼝服的。有了，替吡培南，可以⼝服。⼜有⼈说，这些都是国外的，有我们⾃⼰国产的 吗？也有了，百纳培南、艾帕培南。因此，碳⻘霉烯类抗菌药物在不断的发展当中。

这是2017年2⽉WHO⾸次发布12种致命耐药细菌清单。其中，被列为1类重点（极为严重）的就是碳 ⻘霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB），碳⻘霉烯类耐药的铜绿假单胞菌（CRPA），以及碳⻘霉烯类 耐药的、产超⼴谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌⽬（CRE）。我们叫它CRO。其中最难对付的就是 CRE。

为什么CRE最难对付？因为CRE的问题在全球⼴泛存在，新定义纳⼊⼈群更⼴泛。

CRE的最新定义是什么？肠杆菌⽬细菌满⾜以下任⼀条件即为CRE：① 对任⼀碳⻘霉烯类抗菌药物 耐药，亚胺培南、美罗培南或多⽴培南的最低抑菌浓度（MIC）≥4mg/L，或厄他培南MIC≥2mg/L；② 产⽣碳⻘霉烯酶；③ 对于天然对亚胺培南⾮敏感细菌（如摩根摩根菌、变形杆菌属、普罗威登菌属）， 需参考除亚胺培南外的其他碳⻘霉烯类抗菌药物的MIC。

上图可以看到鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南耐药的变迁 （CHINET 2005-2020）。15年来，碳⻘霉烯类的使⽤量不断上爬，与耐药菌的分离率上升密切相关， 近年来在严管管理之下，好不容易看到CRO的分离率终于有⼀点点下降。

针对77株CRE药敏结果数据显示：CRE对临床常⽤抗菌药物的敏感率均较低。问题在于碳⻘霉烯类 耐药还有药⽤吗？放眼⼀看这个柱状图，全是「树桩⼦」。当然还4棵「树」，但实际只有两个药，多黏 菌素和替加环素。四环素类治疗CRE，⽬前尚⽆理想的抗菌药物。因此我们应该思考，临床中针对CRE感 染，应如何选择适当的抗菌治疗⽅案？碳⻘霉烯类抗菌药「倒下去」以后我们还能指望谁？⼀定是「三 剑客」：替加环素、多黏菌素、思福妥。

看XDR、PDR肠杆菌⽬细菌的抗菌治疗，有多黏菌素（国内品种众多）和替加环素（剂量不断增 加），磷霉素的联合治疗（多黏、替加、碳⻘霉烯类、氨基糖苷类），（头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培 南）＋克拉维酸（对KPC有⼀定的抑制作⽤）？以及氨曲南＋阿⽶卡星？（产⾦属酶包括NDM-1部分菌 株仍对此2药敏感），头孢他啶/阿维巴坦（应⽤经验不⾜）。因此结论是：治疗CRE尚⽆理想的抗菌药物。

除了多黏菌素、替加环素，就是新出来的思福妥。这「三剑客」真能满⾜我们的要求吗？从抗菌谱分 布图我们可以⼀⽬了然地看到，这「三剑客」的抗菌谱和抗菌活性各有不同。⾯对碳⻘霉烯类耐药，临 床可选择的治疗药物⾮常有限。

⽽抗菌谱最宽的还是多黏菌素。再看看其他药物的缺点，替加环素的问题是剂量不⾜。即使是⾸剂 200mg，然后100mg/q12h维持都觉得不够，国际上已经有⽤到150mg/q12h甚⾄⽤到200mg/q12，这 真的管⽤吗？真不⼀定，但不良反应的增加却是⼀定的。

⼤家知道现在欧洲已经把替加环素的折点降到了0.5mg/L，如果我国也以0.5mg/L为折点的话，则耐 药更为严重了。那就指望多黏菌素？但多黏菌素⼜有⼀个异质性耐药问题，它可以导致治疗失败，剂量 计算起来⼜复杂，⼤家还担⼼它的肾毒性，所以它也有⼀定的局限性。

⽬光⼜集中在了思福妥（头孢他啶/阿维巴坦）。可是⼤家看2020年CHINET的数据，在CRKP中， 思福妥的耐药率已经达到了15%。思福妥才上市多久啊？所以，中国⾰兰阴性菌感染时，「三剑客」都会 遇到各⾃存在的⼀些困境。

针对病原菌CRE、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等，如何推荐治疗⽅案？……办法是联合药敏和联合 治疗，众多指南也提示我们在联合治疗中该如何选择

⾯对难题，办法就是联合药敏和联合治疗。

当然⾸先要知道的是⾯对CRO，不能仅仅是考虑抗菌药物。我们能够做得更好，这就是全⽅位管理 CRO感染。1、从源头遏制耐药菌传播——感控⾄关重要：⼿卫⽣、设备卫⽣、接触预警、实验室预警、 医务⼈员教育、患者及相关医务⼈员隔离、耐药菌筛查、抗⽣素管理；2、合理使⽤所有的抗菌药物，减 少选择性压⼒——联合治疗：选择适当的联合⽤药⽅案。如当细菌对碳⻘霉烯类药物的MIC≤8-16ug/ml 时，可使⽤含碳⻘霉烯类的联合治疗⽅案。其他⽅案是替加环素为基础、多黏菌素为基础的联合治疗 等。精准治疗：基于耐药⽔平及耐药机制的精准治疗，按照PK/PD原理优化剂量及给药⽅案；3、健全耐 药监测数据——建⽴本地区流⾏病学数据资料：除了CARSS CHINET CARST…外，应完善医院或科室⾃ ⼰的致病菌流⾏病学及药敏监测数据，以指导优化抗菌药物的选择；4、开发新的武器，⽐如激励新药研 发以共抗耐药问题。

当然，最重要的，我们还是得靠治疗。联合治疗是⼀个⽅向。如果「三剑客」管⽤，我们能不能有效 的联合治疗？问题的关键在于如何去联合？

从2018中国HAP/VAP 指南推荐来看对CRO感染的联合治疗药物（这是范红教授起草的），其中CRE 的联合治疗推荐了多种药物，有磷霉素，阿⽶卡星等氨基糖苷类，以及碳⻘霉烯类。如果碳⻘霉烯类MIC 为4～16mg/L时，还可以与其他药物联合使⽤；但如果碳⻘霉烯类MIC＞16mg/L时，就要避免使⽤。所 以我们看到了有含碳⻘霉烯类的联合治疗⽅案，也有不含碳⻘霉烯类的联合治疗⽅案。具体应根据患者 的个体情况⽽定。

再看针对铜绿假单胞菌如何推荐药物。同样可以看到对MDR、XDR和碳⻘霉烯类耐药菌，我们分别 提出了联合治疗的⽅案。因此⼤家同样可以根据经验的联合治疗⽅案去选择。

同样，对鲍曼不动杆菌，也提出了推荐药物。什么时候是含有舒巴坦的联合治疗⽅案，什么时候是不 含舒巴坦的联合治疗⽅案。因此我们还是看到了⼀定的希望，⾄少可以通过联合治疗来解决耐药困境。

这是2017 XDR感控中国专家共识⾥⾯对于CRO感染的推荐治疗。⼴泛耐药⾰兰阴性杆菌（XDR）： 除1～2类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，⼏乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药物类 别耐药的确定同 MDR）。可以看到肠杆菌⽬细菌耐药和铜绿假单胞菌耐药时如何联合。

但问题⼜来了，这么多的⽅案，⼤家⼀定会问，我如何选择抗菌药物的组合呢？这⼜牵涉到个体化。 ⾯对个体化，也有如此多的药物可供选择，我们就必须综合考虑以下因素，来选择最合适的⽅案：

我们千万不要⼩看这⾥的每⼀个因素。⽐如既往⽤药情况和药物过敏史，我们在临床实践中真的看到 有的医⽣，患者在院外已经⽤了头孢他啶⼀个星期⽆效后来住院，他依然给患者⽤头孢他啶经验性治 疗。⽽头孢他啶要真的对这个患者有作⽤，那他还需要来住院吗？所以，既往⽤过的药物就应该回避； 其次是患者病情的严重程度，可决定你是⽤碳⻘霉烯类药物还是酶抑制剂复⽅制剂；第3点：患者的器官 功能状态、基础疾病，也会决定你在这组⽅案中选择哪些合适的药物。当然包括你所选⽤的药物要能够 作⽤到达感染发⽣的部位，⽐如说达托霉素，它在肺组织没有浓度，肺部感染时这个药再好你也不要⽤ 它。这就是这张图的意义，告诉我们如何在众多的联合治疗⽅案中，你究竟选哪⼀种，这就是实际临床 诊治中的个体化治疗。

因此，国际共识指南在对多黏菌素的联合治疗中指出，CRE感染的联合治疗多黏菌素B可与⼀种或多 种对CRE敏感的其他药物联合使⽤，每⽇给药剂量为1.5-2.5mg/kg，分两次静脉滴注；如⽆敏感药物， 可以优先联合敏感性折点最低的药物（例如碳⻘霉烯类）。⽽⾮发酵菌（CRAB和CRPA）感染的联合治疗，多黏菌素B可与⼀种或多种对⾮发酵菌敏感的其他药物联合使⽤。如⽆敏感药物，可以单独使⽤多黏 菌素（鲍曼不动杆菌），或优先联合（铜绿假单胞菌）敏感性折点最低的耐药药物（例如碳⻘霉烯 类）。这些指南给予了我们提示，究竟在联合治疗中该如何选择。

从多个试验和试验报告中可了解到，关于联合药敏最核⼼点是从经验到精准，为我们指明了今后联合 治疗的⽅向

□ 这部分的幻灯⽚引⾃胡付品教授

关于联合药敏，它的核⼼点是从经验到精准。这也为我们指明了今后联合治疗的⽅向。⾸先看标准的 ⽅法：棋盘法。什么是棋盘法？就是两个⼀组两个⼀组地对⽐，探讨所有的各种组合，但这种⽅法做起 来真难。就算是胡付品教授来做也不⼀定有精⼒做，因为太难了。那能不能有选择的两个⼀组地去做联 合药敏呢？⽬前这是⼀种可⾏的⽅法。这需要⼀定的技术，但⾄少可以给我们提供了⼀个⽅向。

这张图也是引⾃胡付品教授的授课内容。中间这⼀块是阿⽶卡星，最后才发现，原来它和美罗培南在 ⼀块就没有协同作⽤。但是它和头孢他啶放在⼀块，就产⽣了协同作⽤。因此，联合药敏可以告诉我 们，这个病⼈的这个感染细菌，⽤阿⽶卡星加头孢他啶可能是最适合的选择，因为有协同作⽤。

同样，再看克拉维酸。克拉维酸在前⾯（图左）这个病⼈，可以与头孢噻肟⼀起加亚胺培南产⽣协同 作⽤。另外⼀个病⼈（图右）是克拉维酸加头孢他啶产⽣协同作⽤。当然这⾥主要⽤的是克拉维酸加亚 胺培南，此时克拉维酸要⽤⼤的剂量。

这是产KPC联合NDM肺炎克雷伯菌联合，同样可以看到，这么多药物放到⼀起，其中哪⼀些是可以 产⽣协同作⽤的。

除了纸⽚的联合药敏试验，同样可以⽤Etest去交叉、去筛选，看能不能找到哪两个药物联合在⼀起更好。

这⾥有好⼏份CRE联合药敏试验报告，上⾯这个检测做出来的结果可以看到，肺炎克雷伯菌，亚胺培 南加磷霉素。联合药敏，⽤亚胺培南加磷霉素就有效。

这个碳⻘霉烯类耐药鲍曼不动杆菌联合药敏试验同样可以看到哪些可产⽣协同作⽤。因此可以看到， 联合药敏是可以帮助我们解决困境的。

未来「三剑客」的希望在哪⾥？……正在探索的对MDR/XDR⾰兰阴性菌有效的抗菌药——解决酶的 问题

这是⼀种新药Cefderocol，头孢地尔，据说不会进⼊中国市场。这种新型铁载体头孢菌素（⽇本盐 野义⽣产），对碳⻘霉烯耐药/多重耐药⼤肠埃希菌具有抗菌活性。它的疗效不亚于思福妥和碳⻘霉烯类，但它进⼊不了中国市场，因此不作过多解读。

产β-内酰胺酶是细菌耐药的重要机制。我们现在寄希望于合成⼀种碳⻘霉烯酶抑制剂。现在我们都 知道，阿维巴坦能够抑制丝氨酸酶中的A类、C类和部分D类β内酰胺酶活性，包括ESBL、KPC、OXA- 48和AmpC等，但它解决不了⾦属酶类。⽬前只有⼀个临床应⽤的药物能对⾦属酶类产⽣作⽤，就是氨曲南。

我们知道阿维巴坦加上头孢他啶就合成了思福妥，2019年，雷利巴坦加亚胺培南，成功合成了超级 泰能，但⽬前尚未完成国内的临床注册研究。同样，在⽇本，法硼巴坦加美罗培南，合成了超级美平。

对于⼀直⽆法解决的⾦属酶问题，新开发了BOS-228（氨曲南的衍⽣物——LYS228），它既能解决 ⾦属酶，⼜能解决丝氨酸酶，但关键要看它对丝氨酸酶解决的能⼒有多强。如果强，还可⾏。如果不 强，没有太⼤的作⽤。针对同时产⽣丝氨酸酶和⾦属酶的耐药⾰兰阴性菌，⼜有⼈提出，将氨曲南作为 治疗⾰兰阴性菌复⽅制剂中的主药，且能够克服⾦属酶，同时联合阿维巴坦，克服细菌产⽣的丝氨酸 酶。⽬前已有公司对这种药进⾏研发，并且这种药是有可能以后在中国上市的。

新药-Durlobactam是⼀种静脉给药的新型⼴谱A类、C类和D类β内酰胺酶（丝氨酸酶）抑制剂，可 以恢复舒巴坦对中国⼤陆22个临床中⼼收集的982株鲍曼不动杆菌中⼤多数的活性；多黏菌素是同时唯 ⼀具有类似活性的药物。美国FDA授予舒巴坦/Durlobactam合格传染病产品认证和快速审批通道资格， 将舒巴坦作为主药治疗鲍曼不动杆菌引起的HAP/VAP和⾎流感染。

那能不能有⼀个酶抑制剂，可以直接同时解决丝氨酸酶和⾦属酶呢？有。新型酶抑制剂：代号VNRX 5133，能够抑制A类、C类和D类β-内酰胺酶活性，也可以抑制B类β-内酰胺酶（⾦属酶）活性（除了 VIM）。

再看四环素类衍⽣物，伊拉环素和奥玛环素。奥玛环素很快就要在中国上市了。但是，我个⼈认为它 并没有⽐替加环素好多少，⼀是其抗菌谱并不⽐替加环素好多少（如对MRSA的作⽤），⼆是它对CRO 的作⽤似乎也没有更强。⽬前主要是应⽤于社区获得性感染。

其实，⼤家最喜欢的还是多黏菌素。但是多黏菌素有个缺陷就是它的肾毒性。因此，⽬前正在探索的 就是对 MDR/XDR⾰兰阴性菌有效抗菌药——没有肾毒性的多黏菌素，其⽅向就是解决多黏菌素类的肾毒性问题。

可以看到，2019年我们有了思福妥，2022年，伊拉环素/奥玛环素会上市，紧接着我们还会有头孢 吡肟和5133这个新酶抑制剂的复⽅制剂，预计2024年会拥有没有肾毒性的多黏菌素。所以还是有许多新 的希望来帮助我们。但是，我们也要更加清醒地认识到，抗菌药物的开发，永远也赶不上细菌耐药的产 ⽣。所以最终我们寄希望于能够合理地⽤好现有的抗菌药物，尽量减少耐药菌产⽣，帮助我们解决耐药 的问题，新药只是今后的⽅向之⼀。

参考⽂献

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专家介绍

施毅

南京⼤学医学院附属⾦陵医院呼吸与危重症医学科 教授、主任医师、博⼠⽣导师、博⼠后导师；美国 胸科医师学会资深会员；江苏省医学会呼吸病学分会第七、⼋届主任委员；中国医药教育学会感染疾病 专业委员会常委；中国医药教育学会真菌病专业委员会常委；中国⽼年医学会呼吸病学分会常委兼感染 学术委员会主任委员。

本⽂由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢施毅教授的审阅修改！

本⽂完