慢阻肺早期药物干预效果评价及有效药物筛选

——国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”专项

项目负责人：冉丕鑫

牵头单位：广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病国家重点实验室 

研究背景

慢性阻塞性肺疾病是一种常见的呼吸系统疾病，其患病人数多，病死率高，经济负担重。我国40岁以上人群中高达8.2%；2006年，慢阻肺居我国城市死因的第四位，农村死因的第三位。慢阻肺反复恶化加重，住院率高达49.4%，是55岁以上人群首位的住院原因，严重影响患者的劳动能力和生活质量。

近年来，慢阻肺的发病率与死亡率在全球仍呈上升趋势，预计至2020年，慢阻肺将从1990年全球死亡原因的第六位上升到第三位，已成为严重影响人类健康的疾病之一。

但由于慢阻肺起病隐匿，患者早期可无明显症状，通常要待慢阻肺进展到中晚期出现明显症状才开始治疗。我们前期的慢阻肺流行病学调查显示35.3%的慢阻肺患者没有症状，93.6%的早期（I-II级）慢阻肺没有规则使用过药物治疗，而是在疾病出现明显的症状才使用药物治疗。

此时，很多患者已是疾病的中晚期，小气道纤维化和气道结构重建已经形成，小气道弹性丧失，肺泡壁受压，造成不可逆性狭窄，肺功能受损已经严重，常并发肺动脉高压和肺心病及全身效应，疾病已经不可逆，防治效果差。我国既往慢阻肺防治研究也主要集中在对中晚期患者诊治，在慢阻肺的早期预防和诊治研究方面严重不足。与高血压、糖尿病、冠心病等慢性病的早防早治的策略相比，慢阻肺目前的防治策略则显得十分落后。因此，寻找早期介入的有效的慢阻肺防治策略和措施则显得非常紧迫。

近年的研究证实慢阻肺气道炎症改变和疾病进展是渐进性的。无症状的吸烟者和早期慢阻肺患者的小气道就存在炎症改变，这种炎症在慢阻肺患者中进一步放大。

慢阻肺早期已有气流受限，气道陷闭，运动耐力下降。早期（I-II级）慢阻肺的肺功能的下降较晚期（III-IV级）慢阻肺快。慢阻肺越早期，其存在的气道炎症、气流阻塞、气体陷闭及肺功能下降的可逆性可能越大。临床多中心药物治疗慢阻肺的“UPLIFT研究”发现，GOLD-II级的慢阻肺患者经过胆碱能受体阻滞剂噻托溴铵治疗四年后，其FEV1绝对值明显改善，与安慰剂组比较，其扩张后FEV1下降值明显减少，治疗组的健康状况也明显好于对照组，每年的急性加重率和第一次加重时间也明显改善。

结果提示，慢阻肺患者应该及早开始治疗。但是，由于这个结论来自研究后的亚组分析，不是针对早期慢阻肺开展的随机双盲研究，其基线可能存在一定的不均衡性，其结论也缺乏足够的说服力。迄今为止，尚无A级证据证实支气管扩张治疗和（或）抗炎治疗可使早期慢阻肺获得更好的转归。

研究内容和目标

本项目将①首次通过前瞻性多中心临床研究，对早期慢阻肺患者进行药物干预治疗，确认早期药物干预对慢阻肺患者肺功能具有保护作用，能够有效减缓慢阻肺患者的病情进展；

②经过多中心双盲安慰剂对照试验，观察目前常用于慢阻肺治疗的祛痰剂、抗氧化剂、乙酰胆碱能受体阻滞剂和抗炎剂等对早期慢阻肺的治疗效果，进行药物经济学分析，筛选出1～2个适合我国国情、治疗效果好、使用方便的治疗早期慢阻肺的药物；

③分析早期慢阻肺患者肺部影像学、运动心肺功能、支气管内光学相干成像技术（EB-OCT）和血清生物标志物等方面的特征，筛选出几种能够协助慢阻肺早期诊断的指标或者适宜技术；

④通过多中心临床研究，评价中药单体药物治疗慢阻肺病发缺氧肺动脉高压效果,筛选出1～2种有效、适用的用于慢阻肺及其并发症治疗的中药单体。

预期成果和意义

通过以上研究，让慢阻肺患者获得早期发现、早期诊断及早期简便、价廉、有效及安全的治疗，可以明显提高慢阻肺的防治效果，减少急性发作，并为国家节约大量医疗费用，具有十分重要的社会效益与间接经济前景。