基于临床生物信息学技术的慢阻肺危险因素、病因与发病机制研究

项目负责人:陈成水

牵头单位：温州医科大学附属第一医院

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统常见疾病，严重威胁人民健康，带来极大经济及社会负担。由于环境改变及吸烟率居高不下，预计我国慢阻肺的发病率将进一步升高。“基于临床生物信息学技术的慢阻肺危险因素、病因与发病机制研究”项目于2016年获得国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”支持，我国慢阻肺的危险因素、病因及发病机制领域有望获得重大突破。

研究背景

慢阻肺在我国40岁以上人群中发病率约为8.2%，是一种气道慢性炎症疾病，伴有明显的全身症状。慢阻肺致死率及致残率高，是全球第4位致死疾病及第2位致残疾病。

慢阻肺的预防及治疗效果不佳，疾病往往持续进展，原因包括①慢阻肺的危险因素及病因多样，尚未完全明确，且部分危险因素难以完全避免；②慢阻肺早期症状少，临床表现缺乏特异性，难以引起患者及医生重视，早期诊断困难；③慢阻肺是一种多基因、多蛋白、多机制的疾病，发病机制复杂，呈现网络化的改变，发病机制尚未明确。慢阻肺的病理改变发生在临床症状出现之前，而慢阻肺分子网络改变较病理改变出现更早。

研究目的

因此，本项目基于临床生物信息学并利用生物组学技术进行前瞻性、大样本的队列研究，构建慢阻肺多因素、多节点的动态网络，明确慢阻肺危险因素、病因及发病机制，为我国慢阻肺的防控提供科学依据，并为慢阻肺进一步深入研究搭建平台。

研究内容

本项目经费为653万元，执行期为2016―2020年，该项目由温州医科大学附属第一医院牵头实施，汇集复旦大学附属中山医院、福建医科大学附属第二医院、河南省人民医院、圣医信息公司、深圳大学及汕头大学的34名科技人员进行联合研究，项目将围绕慢阻肺危险因素、病因及发病机制，从8个方面进行系统研究。

⑴建立多地区的慢阻肺患者和高危人群队列

筛选浙江省温州市、上海、福建省泉州市及河南省郑州市四个地区的体检、门诊及住院人群，建立1万余名慢阻肺患者、高危人群及健康对照人群队列，收集相关流行病学及临床信息。

⑵构建临床生物信息库

利用临床生物信息学方法，将队列人群流行病学、临床信息资料转化为可与生物组学信息匹配的临床生物信息，并通过VPN技术构建各地各医院之间统一的慢阻肺临床生物信息库。

⑶建立慢阻肺生物标本库

采用统一的标准技术和方法，采集受试者痰液、血液、支气管上皮及肺泡灌洗液，建立慢阻肺统一的多样本生物标本库。

⑷队列人群生物组学检测

根据临床信息及流行病学信息对受试人群进行亚组分析，亚组人群进行基因、蛋白质、代谢及表观遗传的组学检测。

⑸建立慢阻肺功能网络并筛选密切相关易感基因及生物标志物

利用临床生物信息学技术，对慢阻肺临床信息及生物组学结果进行多组学、多时间点整合，构建慢阻肺动态功能网络，从而筛选慢阻肺密切相关易感基因及生物标志物。

⑹易感基因及生物标志物临床验证

首先，在队列内初步验证易感基因及生物标志物与慢阻肺的关系；之后，扩大样本量，在队列外进行临床验证，进一步确定易感基因及生物标志物与慢阻肺的关系。

⑺致病因素对疾病进展及肺功能的长期影响

长期随访监测慢阻肺疾病进展情况及肺功能变化情况，明确致病因素对慢阻肺疾病进展及肺功能的长期影响。

⑻遗传与环境因素的交互作用研究:

收集临床生物学信息、流行病学信息及生物组学信息，构建统计学分析模型，研究遗传和环境因素的交互作用。并对于确定的慢阻肺环境因素进一步进行动物及细胞水平的实验研究，探讨环境因素与遗传因素交互作用导致慢阻肺发生、发展的具体机制。

预期成果

通过上述系统研究，本项目将建立慢阻肺临床生物信息库及生物标本库，建立慢阻肺发生的多因素危险因素模型，发现与慢阻肺密切相关的易感基因及生物标志物，明确慢阻肺发病过程中遗传和环境因素的交互作用。

本项目的研究一方面为研发慢阻肺高危人群预测试剂盒、早期诊断试剂盒、疾病预后预测试剂盒提供重要的理论基础，有助于提高慢阻肺高危人群预测、慢阻肺早期诊断及慢阻肺预后预测能力；另一方面为慢阻肺相关研究提供一个可以长期随访的队列及一个统一、标准的临床生物信息及生物标本共享平台。

本项目的研究成果有助于完善慢阻肺发生、发展的环境因素及遗传因素理论，有助于进一步阐明慢阻肺的发病机制，有助于推动我国慢阻肺研究新领域的拓展，具有重要的科学价值和社会经济效益。