摘要

近年来发现肺移植术后患者可出现明显的OSA。本文拟从肺移植术后发生OSA的患病率、发病机制、干预措施及OSA对肺移植术术后患者预后的影响等方面进行综述。对于肺移植术后OSA的患病率，多项研究报道不尽相同，OSA患病率约73.8%，且多以中重度阻塞性睡眠呼吸暂停为主。在一项横断面分析中，研究者对77位临床稳定的肺移植受者（移植后1个月至15年）进行PSG检查发现OSA患病率为42.9%。移植后合并睡眠呼吸障碍常见的干预措施：控制体重、制定最低有效剂量的免疫抑制药物方案、无创通气治疗。目前关于OSA和肺移植术后合并症之间的潜在关联研究尚少。尽管目前缺乏对肺移植术后并发OSA的长期随访性研究，但可以设想由于OSA导致的夜间间歇性低氧血症，易造成肺循环与体循环障碍，长期可引起心脏、肝脏、肾脏及脑血管等多脏器功能损害，必将对肺移植术后患者的心肺康复及生存率造成严重影响。

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea， OSA）是在睡眠时上呼吸道软组织松弛下垂造成的。主要表现为睡眠过程中睡眠结构紊乱、睡眠质量下降、打鼾、白天嗜睡、夜间缺氧等，伴或不伴高碳酸血症，由于夜间反复发生间断低氧血症，易并发心脑血管疾病、认知功能障碍、代谢综合征等全身多系统疾病［1］。近年来已发现肺移植术后患者可出现明显的OSA。本文拟从肺移植术后发生OSA的患病率、发病机制、干预措施及OSA对肺移植术后患者预后的影响等方面综述如下。

一、肺移植后OSA的患病率

有文献报道［2］，对免疫抑制药物的使用以及他克莫司或环孢素的血清水平上均无显著差异的126例肺移植术后1年患者进行多导睡眠监测（polysomnography，PSG）结果显示，OSA患病率约73.8%，且多以中重度阻塞性睡眠呼吸暂停为主。在一项横断面分析中［3］，研究者对77例临床稳定的肺移植受者（移植后1个月至15年）进行PSG检查发现OSA患病率为42.9%。Hernandez Voth等［4］对20例肺移植术后患者的睡眠呼吸障碍及其演变进行了前瞻性和分析性研究，在肺移植之前和之后的6和12个月分别进行了标准PSG检查，研究结果发现，OSA的患病率在肺移植前为38%，在移植后6个月时为86%，在移植后12个月为76%。由此可见，OSA在LTX围手术期至术后较长康复期内患者中均很常见，这也可能是影响肺移植患者生存率及生活质量的独立危险因素之一。

二、肺移植后发生OSA可能的机制

OSA的发病因素较复杂，呈多样性，并存在较大的个体差异性［5］，主要包括有上气道解剖结构异常及呼吸力学改变、神经肌肉因素、肺容积变化、内分泌激素水平和中枢调控机制异常。目前对肺移植后发生OSA的机制并不明确，文献报道可能与肺移植术后呼吸化学感受器的敏感性改变及呼吸控制的不稳定性、肺容积变化、移植后受体体重增加及药物作用等其他因素相关。

1、肺移植后呼吸化学感受器的敏感性改变及呼吸控制的不稳定性：肺移植受者主要适应症为终末期肺疾病，包括由吸烟或α-抗胰蛋白酶缺乏导致慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、囊性纤维化、肺动脉高压等，这些疾病本身及致病因素与OSA密切相关。这些患者的共同特征是呼吸化学感受器的敏感性、呼吸力学发生改变及呼吸控制的不稳定性，而在肺移植受者中这一特征表现更为明显。Si等［6］回顾分析了有关OSA觉醒和睡眠期间呼吸中枢调节的特征以及呼吸中枢调节的表型治疗的文献， 指出导致OSA的通气控制系统不稳定的机制包括对低氧和高碳酸血症的化学反应的睡眠阶段不同，以及在不同时间的化学敏感性不同。其次，睡眠期间通气控制系统的敏感性或环路增益增加通常是导致阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的主要表型特征。现有证据表明［7］，环路增益的增加显著影响了以非快动眼睡眠期（NREM）为主的OSA。对于许多人来说，调节咽部通畅的非解剖学因素或“表型”是决定OSA的关键因素，这些因素包括睡眠期间咽扩张器肌肉控制和功能受损，气道狭窄期间觉醒的倾向增加（低呼吸唤醒阈值）和呼吸控制不稳定（高环路增益）［8］。肺移植术后由于受体传感器和效应器的物理分离造成的高环路增益，可导致通气功能不稳定，对移植术后患者并发OSA产生了一定的影响。而在不同睡眠周期测量到的环路增益对预测肺移植后呼吸暂停的发生及其严重程度是否有价值，尚值得进一步探讨。

2、移植后肺容积变化对上气道开放的影响：正常咽气道的开放程度或可塌陷性是受到使其塌陷及扩张力量的共同影响，而临界闭合压（critical closing pressure， Pcrit）常被用来反映这二种力量的平衡。与正常人群相比，OSA患者常常具有更狭窄的上气道和更高的Pcrit。已有研究表明［9］，肺容积的变化实质上可以改变Pcrit， 从而影响了上气道的稳定性。而上气道稳定性与呼气末肺容积（end-expiratory lung volume，EELV）直接相关。EELV通过影响咽横截面积、咽扩张器肌肉活动及上呼吸道径向牵引力而影响上气道的开放。据Squier等的研究结果显示［9, 10］，非快速眼动（non-REM）睡眠期咽腔可塌陷性与绝对肺容积成反比，Pcrit与呼气末肺容积（end-expiratory lung volume，EELV）呈负相关。且快速眼动睡眠（REM）期EELV变化较non-REM睡眠期更明显，这可能是REM期更易观察到OSA的原因之一，而增加EELV可降低咽气道可塌陷性和改善OSA。也有研究发现［11］，肺功能中补呼气量（ERV）与OSA的相关性与体重指数（body mass index， BMI）与OSA的相关性相似，甚至发现ERV与OSA的相关性可以不受所有混杂因素（包括BMI）的影响。在睡眠中明显发生的呼气末肺体积的减少可能导致咽上气管牵引的减少，从而增加其可折叠性。相反，在吸气过程中，增加肺活量可增加气道的牵引力并稳定上呼吸道。由此可见，肺容积的变化与OSA的发生存在一定的关联性。而在临床肺移植过程中，供肺大小的选择主要以受体基础疾病及BMI为依据，选择供肺的原则应是使供肺与受体胸腔容积相匹配，术者常不建议以大容积的供肺予以小胸腔受体患者，以避免因移植肺过大，与受体胸廓大小不匹配而导致通气血流比例失调及压迫心脏、纵隔等脏器。据此推断肺移植后肺容积的变化，可能影响了上气道的稳定性，导致肺移植后病人咽腔的塌陷，这与肺移植后发生OSA可能有着直接的关联，还需要进一步的研究证实。

3、移植后体重的增加：肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停患者常见的致病因素，移植后由于体重增加并发OSA的肥胖患者通常出现在移植后的早期（第1年）［12］。肥胖患者常存在上气道解剖结构异常、内脏脂肪堆积，主要表现为颈部短粗，颈围、腹围增大。夜间睡眠时，颈部、咽部脂肪的堆积导致气道狭窄，以及内脏脂肪的堆积，导致膈肌上抬，胸廓顺应性下降，吸气时下气道对气管、上气道的牵拉作用减弱，从而造成睡眠呼吸暂停的发生。研究发现肺移植与肝脏移植、肾脏移植、心脏移植等一样［13, 14］，都会有移植后体重显著增加现象，统计发现移植后1年体重平均增加10%［15］，移植后体重增加由多种因素导致，具体原因尚需要进一步研究，考虑可能与移植后的生活质量改善，疾病消耗减少及移植后相关药物的使用等原因相关。

4、其他因素：如免疫抑制药物药物的使用及体内水分的转移也在移植后OSA的发病机制中占有一席之地。移植后免疫抑制药物的应用，特别是糖皮质激素，可能会导致水钠潴留至体重增加；脂肪的重新分布，尤其是面部和颈部脂肪沉积与OSA的发作或恶化相关。而且，糖皮质激素、环孢菌素在遗传易感个体中可诱导胰岛素释放受损和外周胰岛素抵抗。术后持续使用他克莫司，可以诱导发生代谢功能紊乱，进一步导致体重增加［16］。体重的增加、胰岛素抵抗互为因果，均可诱发OSA的发生。但是对于肺移植患者，OSA的发病率与内分泌紊乱的相关性还需要进一步探讨。而由于肺移植受者长期卧床，睡眠平卧时下肢的水分易发生往颈部转移，造成颈部体液量增高，加重了气道的狭窄［17］，在一定程度上引发OSA发生。

三、干预措施

移植后合并睡眠呼吸障碍常见的干预措施如下。

1、控制体重：瑞士一项前瞻性队列研究显示［18］，大多数实体器官移植后患者的体重均会出现不同程度的增加。肺移植术后患者活动量显著下降，营养补充明显增加及免疫抑制药物的应用，包括不良的饮食习惯［19］，都有可能有助于体重增加，而体重增加也是发生OSA的高危因素之一，因此有效控制体重可预防OSA的发生。制定合理的饮食方案，适量的辅助运动是预防肥胖的有效手段。

2、制定最低有效剂量的免疫抑制药物方案：移植术后免疫抑制治疗，对防止移植器官排斥反应，延长受者生存期极为重要。免疫抑制不足易导致移植肺排异反应，过度免疫抑制易增加机会感染、肿瘤风险。研究发现糖皮质激素类药物与体重增加成正比，早期识别并制定最低有效治疗方案可预防OSA的发生［20］。个体化制定免疫抑制治疗方案并及时有效监测有效药物浓度是有效预防肺移植术后免疫排斥反应及尽可能减少体重增加的主要手段。

3、无创通气治疗：持续的气道正压（CPAP）加上压力支持（PS）可以在患者睡眠时，持续向气道增加一定程度的正压，维持肌肉的张力，降低呼吸负荷，防止上气道塌陷引起的呼吸阻塞，从而保持上气道的畅通，改善患者缺氧状况，调整睡眠结构，改善睡眠质量。文献报道，在等待肺移植的患者中，接受无创通气（noninvasive ventilation，NIV）治疗与未接受NIV治疗的患者相比，肺康复的获益不同［21］。肺移植术后早期进行NIV治疗，与减少气道并发症、缩短术后气管插管时间及ICU住院时间有明确相关性［22］。但目前在NIV模式的选择、治疗时间窗等尚无相关指南可循。澳大利亚Pierucci等［23］研究报道，在肺移植前接受PSG的25例患者中11例（44%）存在SDB。这些患者中10例继续使用CPAP，另1例需要双水平，但通气支持需求显着降低。Kunos等［24］认为，对于肺移植后出现的睡眠呼吸暂停，双水平气道正压（bilevel positive airway pressure， BiPAP）S/T模式是主要有效的无创通气治疗手段。我们从实际临床工作中也发现，对于肺移植术后合并OSA患者，BiPAP更有助于防止气道塌陷，保证移植肺的目标潮气量，有利于术后肺扩张，帮助患者尽早脱离有创机械通气，防治因气道水肿造成的气道狭窄等并发症。因此认为，术后无论是否并发OSA，相对于CPAP，运用BiPAP能更有利于改善心力衰竭、气道软化及闭塞性细支气管炎（BOS）导致的呼吸功能不全。这一点与文献报道相符。但NIV对于改善肺移植后OSA状态对其长期生存率的影响，目前尚无相关研究报道。

四、OSA对肺移植术后患者预后的影响

总体来讲，关于OSA和肺移植后合并症之间的潜在关联目前研究尚很少。有研究报道，OSA可能是某些肺移植术后合并症的促发因素［25］。目前关于OSA对肺移植术后患者康复及预后的影响主要集中在以下几个方面［23, 24, 25］：（1）胃食管反流病在肺移植术后患者中很常见，而且可能是促进移植肺慢性失功的关键因素之一。而胃食管反流病本身即是OSA常见的合并症，肺移植术后患者OSA的存在可能会增加肺部误吸的风险。（2）如前所述，肺移植后易发生体重增加并发OSA，由此会明显提高例如感染、糖尿病、心血管疾病、病情恶化、住院时间增加以及移植后NIV的使用增加等不良医疗事件的发生率。（3）OSA对睡眠质量的影响研究比较广泛，AHI与睡眠效率呈负相关；外科手术引起的与肺移植相关的胸痛可能会对术后OSA患者的睡眠质量和结构产生不良影响，但目前尚无这方面深入的研究报道。（4）OSA对肺移植患者生活质量和运动能力的影响，研究结果显示，与没有OSA的肺移植受者相比，肺移植术后并发OSA患者的运动能力降低，表现为AHI和睡眠效率与心肺运动参数之间的相关性。但也有研究报道合并OSA的肺移植受者与未合并者的生活质量没有明显差异。

五、展望

随着肺移植术的发展成熟，其术后生存期延长明显，移植后1年生存率为80%［26］，然而， 长期生存率与其他器官移植者相比要低，在肺移植受者， 5年存活率是54%。对于生存期超过5年的受者，其高血压患病率为81%，肾衰患病率为53%，2型糖尿病为40%。超过25%的患者存在代谢综合征［27］。这些并发症与移植后药物使用，体重增加等因素相关，与OSA的关系非常密切。尽管目前缺乏对肺移植术后并发OSA的长期随访性研究，但可以设想由于OSA导致的夜间间歇性低氧血症，易造成肺循环与体循环障碍，长期可引起心脏、肝脏、肾脏及脑血管等多脏器功能损害，将对肺移植术后患者的心肺康复及生存率造成严重影响。因此，临床医师对于肺移植术后OSA的高患病率及并发症所带来的危害应当有充分的认识，以努力提高肺移植受者生存率及生活质量。