原发性干燥综合征（pSS）是以口眼干燥、腮腺肿胀为常见临床特征，累及外分泌腺体，尤以唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病，女性受累较为多见。有约1/3的患者存在腺体外表现，包括严重疲劳、广泛的肌肉骨骼疼痛、多关节炎、肌痛、血管炎、肾炎、肺部受累等[1-2]。同时还具有多种全身表现，包括植物神经功能紊乱、免疫球蛋白增高、补体不足和淋巴瘤等[2-3]。据估计，pSS患病率约为0.5%～4%，是最常见的多系统自身免疫疾病之一[3-5]。呼吸系统是pSS常见的受累脏器，以间质性肺疾病（ILD）最多见，临床表现除了肺功能减退、反复干咳、乏力、胸闷、劳力性气促外，可反复继发肺部感染导致呼吸衰竭，或引起肺动脉高压（PAH）导致右心扩大、右心衰竭，是导致患者主要死亡原因之一[6-8]。本文就目前原发性干燥综合征合并间质性肺疾病（pSS-ILD）的临床诊断、评估以及治疗推荐作一综述。

一、pSS-ILD 临床诊断的评估

1、pSS-ILD 的临床表现

pSS-ILD通常起病隐匿，疾病进展缓慢，临床表现非特异性，主要有咳嗽、气促、疲乏、呼吸困难、间歇性低热、反复呼吸道感染、体重减轻、皮损、口干、眼干、关节疼痛等[9]。中年女性受累多见，Gao等[10]一项大型队列研究显示，pSS-ILD患者中女性发病人数明显高于男性，比例达11∶1。部分患者早期临床特征不典型，在影像学证实为ILD时尚无咳嗽、气促及呼吸困难等呼吸道症状。据文献报道，pSS-ILD患者在口干、眼干等外分泌腺受累多年后才出现干咳、活动后气喘等呼吸道症状[11]，或在疾病进展4年之后，也有约10%患者以呼吸症状为首发症状[12]。

2、pSS-ILD的影像及病理组织学特点

pSS-ILD常见的高分辨率CT（HRCT）表现为磨玻璃影、实变影、囊状影及小叶中心性结节影、小叶间隔增厚、网格状改变、薄壁囊状影、蜂窝样改变、支气管血管束增厚和胸膜下结节影等[13-15]。Yoo等[16]研究表明，HRCT可以正确诊断ILD，同时区别ILD特征性影像学表现，甚至相关病理类型，是指导治疗和预后的重要临床依据。目前临床上主要采用临床-影像-病理联合的诊断方式。

pSS-ILD常见的对应的几种组织病理学模式，包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、普通型间质性肺炎（UIP）、机化性肺炎（OP）和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。国内外回顾性研究表明，NSIP为最常见病理类型。Dong等[17]回顾性分析了527例pSS患者的临床表现、影像学和实验室结果表明pSS-ILD的患病率为39.1%，影像学特征以NSIP型最为常见，占41.7%。NSIP影像学表现为磨玻璃影、网状阴影、实变影、不规则网状影或线状影、牵拉性支气管扩张等。Ramos-Casals等[18]的回顾性研究发现，45%的患者为NSIP，16%为UIP，15%为LIP，7%为OP。UIP型的HRCT表现与特发性肺纤维化类似，以网状影、蜂窝肺、牵拉性支扩为主要表现[17, 19]，常常提示预后不佳。

在组织病理学分析中，结缔组织疾病相关的间质性肺疾病（CTD-ILDs）多种多样，HRCT可以显著提高活检的准确率。Ito等[13]研究显示，在33例做过肺活检的pSS患者中，20例（61%）病理类型符合NSIP，4例为弥漫性细支气管炎，4例为非霍奇金淋巴瘤，2例为淀粉样变，与HRCT影像学分型较为一致。在经活检证实为pSS-ILD的患者中，并发小气道疾病较为常见，其病理基础为淋巴细胞浸润支气管黏膜和黏膜下腺，累及下呼吸道可表现为发作性咳嗽、呼吸困难和喘息，气道高反应发生率为40%～60%[20]，滤泡性细支气管炎、淋巴细胞性支气管炎也较为常见。此外，需要注意的是，约2%的pSS-ILD患者有合并淋巴瘤风险[9]，干燥综合征（SS）相关的淋巴瘤通常是非霍奇金B细胞淋巴瘤[6]，如低度恶性结外边缘区B细胞淋巴瘤，也有少数进展为高度恶性淋巴瘤。少数pSS-ILD病理发现合并淀粉样变性，AL亚型多见[21]，考虑与慢性炎症有关。

3、pSS-ILD的肺功能测定

从肺功能的表现来看，pSS-ILD患者主要表现为限制性通气障碍及弥散功能障碍，绝大多数研究报告的平均肺一氧化碳弥散量（DLCO）降低到预计值的37%～54%[10, 22-23]，而用力肺活量下降不明显（均值为72%～82%）。Ludviksdottir等[20]通过8年随访研究发现pSS不同病变程度患者的肺功能指标存在明显差异，随着病情的进展，肺总量、用力肺活量、功能残余容量、用力呼出50%肺活量的呼气流量明显下降，常表现为气道高敏反应，可提示有小气道阻塞可能，其DLCO下降和小气道阻塞是进展pSS-ILD的潜在预测指标。对于pSS-ILD患者初次肺功能测试后建议3～6个月内复查且至少随访1年以上，后续根据个体肺功能表现决定随访复查的频率[24]。

4、pSS-ILD的血清学及实验室检查

在pSS-ILD患者血清学中，涎液化糖链抗原6（KL-6）水平较高，免疫球蛋白M（IgM）水平较高，乳酸脱氢酶（LDH）和红细胞沉降率（ESR）升高以及抗Ro52抗体阳性是ILD发生的相关危险因素[17]。Zhang等[19]研究发现在HRCT下表现为UIP的患者中，发病年龄较大的男性患者较多，其抗Ro52抗体水平明显偏低，提示预后不良。而ESR在UIP患者中是ILD进展的潜在预测指标。Buvry等[25]研究发现，在pSS患者中，随着抗Ro52抗体水平升高，预示发生ILD的风险更高。对于具有pSS和抗Ro52抗体的患者，需要在随访期间定期行DLCO的临床筛查和肺功能测试，如果DLCO下降或临床症状或吸气性爆裂音，则应行胸部HRCT。大部分研究表明KL-6的诊断不局限于某种间质性肺疾病，而是广泛存在于其他间质性肺疾病及肿瘤[26]。Lee等[27]研究表明，在ILD患者中血清KL-6水平明显升高，血清KL-6可以作为诊断ILD的血清标志物较为敏感的指标。

Takahashi等[8]的回顾性研究发现，CTD-ILD患者可出现PAH，通过右心导管检查测患者平均肺动脉压（MPAP），MPAP≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者比MPAP<20 mm Hg患者的5年生存率显著降低，可达40%，所以MPAP升高提示预后不良。pSS患者中大约38%出现慢性咳嗽[28]。对于慢性咳嗽排除其他疾病，特别是慢性咳嗽合并肝炎、可能心脏受累、怀疑合并PAH或出现不明原因呼吸困难的患者应行超声心动图检查[24]。研究发现经超声心动图确诊的pSS-PAH患病率可能高达10%～23.4%[29-30]，同时PAH作为影响pSS预后的危险因素[25]，这更加需要关注pSS-PAH。

二、pSS-ILD的治疗推荐

pSS多隐匿起病，需要多学科参与，其治疗定位在干燥症状的控制，一般均为局部症状治疗和系统性治疗[31]。pSS-ILD治疗决策需要综合考虑pSS-ILD的病理类型、肺功能损害程度和胸部影像学累及范围，以及合并疾病等因素。常用的主要药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物靶向药物、抗纤维化药物等。

1、非药物治疗

对于无临床症状、肺功能正常或轻度异常的患者，应每隔6～12个月监测临床症状，定期观察临床、肺功能和影像学变化。最新临床指南推荐[24]：（1）建议所有SS患者在疾病预防控制中心指导下进行流感和肺炎链球菌疫苗的免疫接种；（2）肺累及出现囊性病变的患者加强对可能出现气胸的体征和症状的健康宣教，对于已出现气胸体征或发现气胸的患者，应立即就医；（3）对于临床上存在明显静息的低氧血症（静息时动脉血氧饱和度<88%，动脉血氧分压<55 mm Hg或<60 mm Hg，并伴有慢性低氧血症，如肺心病）建议行长期家庭氧疗；（4）对于病情进展为静息性低氧或肺功能迅速恶化的患者，建议进行肺移植评估。

2、药物治疗

目前主要依据EULAR干燥综合征疾病活动指数定义的肺部疾病活动，该指数使用纽约心脏协会（NYHA）功能分类，影像学和肺功能结果定义的症状[32]，根据pSS-ILD的严重程度进行药物干预治疗。一般而言，对于有症状且伴有症状恶化，肺功能检查和影像学异常的患者，糖皮质激素（口服泼尼松起始剂量0.5～1 mg·kg–1·d–1）可作为一线治疗方案，且相对于UIP而言，合并NSIP、LIP、OP等肺受累类型的pSS患者对糖皮质激素相对更为敏感[33]。最新临床指南推荐[24]：（1）泼尼松每日剂量不超过60 mg，后续根据对糖皮质激素的治疗反应及影像学吸收情况、肺功能及氧合改善情况在数周至数月内逐渐减量，减少到5～7.5 mg/d维持治疗；（2）快速进展性ILD或急性呼吸衰竭患者需住院治疗，考虑使用静脉剂量皮质类固醇或大剂量口服泼尼松（每日最多60 mg），维持治疗可考虑联合使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等；（3）临床上对于难治性的pSS-ILD患者，霉酚酸酯或硫唑嘌呤的初始治疗不足或不能耐受，则进行二线治疗，推荐利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂，环孢霉素或他克莫司等药物，需要密切关注药物的不良反应及可能的并发症治疗；（4）对于以肺纤维化为主的肺间质性病变，可考虑使用抗纤维化药物，截至目前用于pSS-ILD的抗纤维化的药物有尼达尼布与吡非尼酮；（5）当肺已发生广泛的纤维化时，常规治疗方法无效，肺纤维化持续进展，可以鼓励患者考虑肺移植治疗[34]。

PAH是pSS-ILD患者常见的临床表现之一，肺动脉压升高提示预后不良[8]。目前临床上常用的降低肺动脉压的药物有前列腺素、西地那非、波生坦等。但目前尚无pSS-ILD相关PAH诊疗指南，积极提倡早诊断、早治疗，临床多采用免疫抑制剂及PAH靶向药物治疗pSS-ILD患者。pSS-ILD患者的PAH严重程度常与临床表现不成正比，因此临床上出现胸闷、乏力、呼吸困难等症状的患者应积极行超声心动图确诊。Liu等[35]发现，对于接受免疫抑制剂的pSS-PAH患者，在治疗后肺动脉压更容易达标，再次强调了早期、足量的免疫抑制剂在改善pSS-PAH患者预后中的地位。迄今为止，大多数研究PAH治疗靶向药物在pSS-ILD患者中的有效性不佳，有待进一步的前瞻性研究验证[36]。

三、pSS-ILD的预后

ILD被认为是pSS患者中最常见和最严重的肺部并发症[37]，大多数研究表明其患病率约为20%，临床上常见的危险因素有男性、高龄、病史长和吸烟史等。台湾一项大型回顾研究显示在4954例pSS患者中，无论性别、年龄及合并症，呼吸衰竭的发生率均高于非pSS患者，pSS的呼吸衰竭最常见的危险因素是ILD（25%），其次是小气道疾病（22%），上呼吸道干燥（17%）和大气道阻塞（8%）[38]。肺部受累时患者生理功能评分降低，健康生活质量较健康人降低，死亡风险明显增高。据报道，其5年生存率为84%，而平均随访时间为3.7年[1]。

临床中并非所有pSS患者肺部受累都需要治疗，对于病情稳定和耐受性良好的患者可密切观察、定期行HRCT、肺功能和随访。pSS-ILD患者随着病情进展，肺功能以弥散功能下降为主，血清学标志物ESR、KL-6、LDH、IgM等显著升高，文献提示抗Ro52抗体、抗SSA/Ro和抗SSB/La可能与预后相关。在HRCT上的网格影、蜂窝影提示该pSS–ILD的预后不良[16, 39]，其病理类型往往决定治疗效果和预后。因此，多学科综合管理评估详细的临床表现、影像学特征及病理类型，通过早期、联合药物治疗，达到有效控制病情发展，能最大程度恢复患者健康水平和提高生活质量。

四、结语

目前临床上pSS-ILD的患病率和严重程度被低估是一普遍现象，可能是由于部分患者临床表现不典型、症状隐匿、特异性血清抗体阴性所致[40]，pSS-ILD中血清学阴性的UIP型很难与进行性纤维化间质性肺疾病、特发性肺纤维化以及无法分类的ILD区别开来[10-11]，这些患者可能数年后才出现干燥症状，或诊断SS的特异性抗体阳性方能明确诊断pSS-ILD。目前治疗主要是延缓病情的进展，减轻肺部的炎症反应，改善患者的生活质量，提升肺功能和氧合情况，不能根本治愈。在判断炎症反应预后的分子标志物以及治疗纤维化型合并PAH的难治型pSS-ILD仍需进一步前瞻性研究探讨。

利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。

参考文献略。

引用本文：张君, 丁晶晶. 原发性干燥综合征合并间质性肺疾病临床评估与治疗进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(12): 901-904. doi: 10.7507/1671-6205.202104068

本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：原发性干燥综合征合并间质性肺疾病临床评估与治疗进展

本文完

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