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一、呼吸肿瘤的流行病学现状
我国目前肺癌的流行病学及诊断现状
谈到呼吸疾病的肿瘤，首当其冲地就要谈到在我国呼吸疾病中发病率和死亡率位于首位的疾病——肺癌（即支气管肺癌）。从全球角度来讲，肺癌已经进入了一个平台期，比如一些西方国家的肺癌发病率已经在处于比较平稳的状态。但是，我国近几年肺癌发病率的增长，尤其是女性肺癌的发病率仍然处于上升的情况。
根据国家癌症中心发表的最新中国恶性肿瘤流行情况报告，我国肺癌发病率居恶性肿瘤首位（57.26／10 万），死亡率居首位（45.87/10 万）；新发肺癌病例约为78.7 万例，肺癌每年新发病例约占全球的 1／3；而且死亡率也是居高不下，无论男女，病死率也居恶性肿瘤之首，5年生存率仅为19.7％。因此，肺癌是我们呼吸道疾病、内科以及肿瘤科，影响人民群众健康的居高不下的恶性肿瘤的首位。
我们来了解一下肺癌的诊断现状。我们总强调肺癌需要早诊早治，但是我们面临的现状是 30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者诊断时即为Ⅲ期而失去手术机会；60%~70%非小细胞肺癌患者能够达到早期诊断，但是比例还是相对较低；而更为可惜的就是 70%的小细胞肺癌（SCLC）患者诊断时即为广泛期小细胞肺癌，已经没有治愈的希望。
注：NSCLC：非小细胞肺癌；SCLC：小细胞肺癌；LS-SCLC：局限期小细胞肺癌；ES-SCLC：广泛期小细胞肺癌。
肺癌诊疗过程中亟待解决问题
这就需要我们针对小细胞肺癌和非小细胞肺癌，原发于肺部肿瘤的要进行关口的前移。早期肺癌（如肺小结节）的影像学诊断特异性不高；肺癌早期诊断较为困难， 多数患者在确诊时已属晚期，失去手术治疗机会。这也就需要提高肺癌早期的诊断水平（包含早诊早治），不要过度诊断，更不要漏诊、误诊，所以要有所把握。
晚期肺癌缺乏精准分子分型体系；晚期肺癌精准治疗策略亟待建立。所以要优化肺癌晚期的精准治疗策略（包含靶向治疗前移、免疫治疗等），在精准医学的基础上进行精准的分子分型，在精准分型的前提下，做好精确诊断和精准治疗。
因此，整体的治疗策略就是早诊早治和精准医学，这样才能够大幅度地改善肺癌整体预后和整体的5年生存期。
肺癌诊疗策略探讨
我们在讨论肺部肿瘤的治疗策略时，需要诊断前移、治疗前移和精准医学前移，这样才能够使肺部肿瘤的诊断和治疗在现有的基础上不断地得到改善和提高。
二、早期诊断是改善肺癌预后的关键措施
早诊断，显著改善肺癌预后
国际上有哪些比较前沿的相关研究和治疗策略？我们来看看为什么要把早诊早治提升到如此的高度？因为只有早诊早治，才能显著改善肺癌的预后。如上图所示，这是一项针对11,635人所进行的回顾性研究，我们可以看到早期肺癌的5年存活率，Ⅰ期可达到 50-65%，当然这个数据和我国报道的数据有所差距，我国Ⅰ期肺癌的 5 年存活率有些已经超过 85%，甚至超过 90%；而Ⅳ期肺癌一旦确诊为转移性肺癌，5 年存活率仅为 2-3%。
最近几年，由于靶向治疗、免疫治疗的进步，晚期（即Ⅳ期）非小细胞肺癌的5年存活率已经有所改善，但是预后较差。
肺癌早期诊断比例显然更低
全世界的肺癌早期诊断比例相对较低。根据英国 NHS 数据显示，超过一半的肿瘤能够在早期诊断，而肺癌在早期诊断的比例不到 30%。因此，肺癌的早期诊断还是有潜力可挖，需要我们不懈努力，把早诊早治确实落实到我们临床实际的工作中，这样才能大幅度提升早期肺癌的诊断率，提高患者的5年生存期。
肺癌早期筛查
上海市卫计委重大疾病联合攻关项目——基于影像学方法筛查社区早期肺癌的应用研究
在肺癌早期筛查方面，由上海市胸科医院作为项目责任单位，上海市瑞金医院、华东疗养院、上海交通大学流行病学教研室以及徐汇社区的六个社区卫生服务中心（田林街道社区卫生服务中心、枫林街道社区卫生服务中心、漕河泾街道社区卫生服务中心、斜土街道社区卫生服务中心、徐家汇街道社区卫生服务中心、康健街道社区卫生服务中心）作为参与单位，共同组织了这项基于影像学的肺癌高危人群的低剂量螺旋 CT 筛查项目的研究，此项目得到了上海市卫计委、上海市科委、上海市申康医院发展中心大力的资助，是上海的一个重要的项目。
低剂量螺旋 CT 筛查项目——入组标准
当时经过流行病学专家、临床专家共同的讨论，制定了我国具有特色的肺癌高危人群的入组标准。年龄参照国家卫健委的规定，把肺癌高危人群从 45 岁这个年龄段就包括进去，而国际上多数的肺癌高危人群是从 50 岁或 55 岁开始进入统计的。我国 45 岁以上人群的肺癌发病率开始提高，因此我们把年龄作为第一条必选项，而2~7 项中只要符合一项就作为肺癌高危人群，包括有吸烟史（有吸烟史≥20 包年；如戒烟，应15年）、恶性肿瘤家族史（直系）、自身肿瘤史、致癌物质的职业暴露史、长期二手烟接触式、长期厨房油烟接触史或其他有害物质接触史。
随机分组情况
我们一共筛选了 6717 例高危人群，其中有 3550 例进行低剂量螺旋 CT 检查，另外 3167 例作为对照组自然发病来进行对照。在这 3550 例中，做了低剂量螺旋 CT 的有 3512 例，其中 2708 例的胸部 CT 扫描没有任何问题，804 例（22.9%）有阳性结节，我们把阳性结节定义为≥4mm 的非钙化结节，这个标准在国际上通用，只不过有些国家的推荐标准为 4mm 或 5mm，我们是按照≥4mm 的标准来定义。
结果：筛查阳性率 22.9％，基线肺癌检出率 1.5%
从筛查结果发现，在高危人群中阳性结节的比例不低，筛查阳性率 22.9％。在整体人群中，也就是说接近 1/4 的病人都存在阳性小结节，那么这种阳性小结节（即≥4mm 的非钙化结节）并不代表是恶性肿瘤。我们通过仔细地鉴别诊断、随访、治疗、观察，最终得到的结果为基线肺癌检出率 1.5%，肺癌的检出率在国际上也属于中高端的水平。
结果：早期肺癌检出率和肺癌死亡率
那么更为可喜并且值得我们关注的就是这些早期诊断肺癌的患者，有 94.1%是IA、IB 期的早期可手术的病人，早期的诊断率达到了 94%，而 3167 例对照组自然发病的早期诊断率只有 20%。也就是说，我们通过主动的低剂量螺旋 CT 筛查能够使早期肺癌的检出率增加 74.1%，使肺癌死亡率降低 20%。
这项研究结果可喜可贺。我们的研究结果也发表在 2018 年《Lung Cancer》国际期刊上，当时他们就提出了这项研究具有中国特色，早诊率大幅度提高，非吸烟人群肺癌相关危险因素分析。
筛查新技术的探索
高危人群入组及筛查方案（筛查 2.0）
在以上研究的基础上，我们进一步加强了高危人群的第二次筛查。我们又申请到了筛查 2.0 版的高危人群入组及筛查方案。这个研究是在第 1 期研究的基础上，又增加了重度吸烟者（≥600 年支）进行荧光支气管镜的中央型肺癌的检查。我们知道吸烟人群如果是重度吸烟，中央型肺癌用普通的低剂量螺旋 CT 是很难发现早期肺癌的。我们在 2.0 版的高危人群筛查项目中增加了低剂量螺旋 CT 筛查后，还要进行荧光支气管镜检查，同时引入人工智能技术作为小结节的人工智能的判断，也增加了液体活检技术进行肿瘤标记物的检测，这是三大创新点。
肺癌筛查 2.0 情况
目前为止，人工智能软件共完成筛选高危人群为 5265 例，其中 4490 例接受了低剂量螺旋 CT 检查，占总人数 85.3%，远高于欧美国家筛查。在 2018 年，全美1796 个经认证的筛查中心共筛选出 7,612,965 名符合条件的重度吸烟者（曾经和目前吸烟者），仅有 141,260 人（1.9%）接受了低剂量螺旋 CT 筛查。
我们的筛查结果明显相较于美国的 NLST 研究及欧洲的 NELSON 研究入组了更多的低年龄段高危人群（NLST 研究大于 55 岁；NELSON 大于 50 岁）。入组女性比例（61.1%）要高于男性，NLST 研究女性比例仅有 40.1%。
2018 肺癌筛查 2.0 情况
所有行 LDCT 检查患者中，共有 498 例患者发现肺部阳性结节，占总数 11.1%。高度怀疑肺癌患者 82 例，占总数的 1.83%，其中男性 29 例，占男性总数的 1.68%， 女性 53 例，占女性总数的 1.92%。
各年龄段人数及占比如下：
我们入组了 NLST、NELSON 研究均未入组的年龄在 45-50 岁这个年龄段的高危人群，而这部分人群高度怀疑肺癌的比例并不小，低年龄段 45-50 岁的肺癌确诊率为 1.61%。因此，这也反映出在国际上并不包含这个年龄段，所以我们的研究还是体现了中国特色和中国发病率的一些特殊情况。
我们还在进行这项研究，截止到目前，62 例已明确诊断，其中包括 57 例肺癌，2 例纵膈肿瘤，3 例良性患者。肺癌患者中，3 例鳞癌，54 例腺癌。原位癌 5 例（0 期），IA1 期 20 例，IA2 期 16 例，IA3 期 7 例，因此大部分是非常早期的肺癌。IB 期 4 例，IIB 期 1 例，IIIA 期 1 例，IIIB 期 2 例，IV 期 1 例。
早期的 IA 期占 75%，IA2 期占 7%，加起来已经是 82%，再加上 II 期和 IIIA 期，I 期肺癌比例达到 91%，也就是说 91%的早期肺癌可以进行手术。通过主动的低剂量螺旋 CT 筛查，能够大幅度提高早期诊断率。
对于早期高危人群的筛查，进行简单的小结
肺癌高危人群不仅限于吸烟者，不吸烟的女性、45 岁以上、家族史、被动吸烟、职业接触史等也应该进行高危人群的筛查。而高危人群筛查的低剂量螺旋 CT 是发现小结节的一个重要手段，但是之后的确诊需要高分辨的三维重建来进行明确诊断。同时，要辅助于一些外周血的检测结果。所以，小结节筛查不完全等同于早期肺癌筛查，鉴别诊断非常重要。而且我们要根据治疗指南，提高筛查的效率，有针对性地进行重点的筛查。我们在 2.0 版的早期高危人群筛查中，有特异性的结合了人工智能和荧光支气管镜的新技术，也希望通过外周血的血液检测来提高诊断的阳性率。通过这样的综合措施，我相信我们能够大幅度地提高我们主动发现早期肺癌的比例，从而从根本上解决肺癌 5 年生存期的困境。
三、肺癌的治疗及进展
肺癌精准治疗时代的来临
NSCLC 已进入精准治疗时代
晚期非小细胞肺癌已经进入精准治疗的时代，而精准治疗是以分子分型指导的靶向治疗为代表的这样一些进展。
肺癌已进入精准治疗时代
靶向治疗已深入人心，包括常见的 EGFR 突变、ALK 融合突变、ROS1 融合、MET 以及 CTNNB1 这些都已经有了应用于临床的一代、二代和三代的药物。而今天我们可以看到，免疫治疗对于解决驱动基因阴性过去效果不好、只能依赖于化疗的这部分人群中又取得了巨大的成功，对解决驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的治疗跨出了一大步，生存时间以及疾病生存时间得到了大幅度的延长。
我国已全面进入肺癌精准治疗时代
我国从目前基因的分型已经深入人心。过去肺癌的诊断强调病理，病理是基础，分子分型是精准医学必须的一个检测手段。目前，我们除了分子分型，还需要进行免疫的分型，这样才能够做到精准施治，就是在精确诊断的前提下，进行精准的治疗。
精准治疗策略探讨
1、治疗前移？
我们首先要治疗前移，现在靶向治疗的药物有一代、二代、三代药物，如何选择使用？单药还是联合使用？治疗前移后耐药如何管理？这都需要我们在临床上进行深入研究的一些课题。强调一下，面对如此多的靶向治疗的药物，我们需要精确的选择不同的治疗策略，前提是以肺癌的个体化的情况作为我们筛选的最主要的指标。
2、联合治疗？
我们现在进入了一个联合治疗的时代，非小细胞肺癌通过联合治疗可以使靶向药物和抗血管药物联合、靶向药物和化疗联合、靶向药物和靶向药物联合，这都是一些非常新的治疗策略。而且从现有的临床医学证据上，已经取得了非常好的治疗效 果。
解决小细胞肺癌也需要走联合免疫治疗的策略。IMpower133 研究，阿替利珠单抗联合依托泊苷/卡铂的方案，是首个达到 PFS 与 OS 双阳性终点的广泛期小细胞肺癌一线方案。
靶向药物（ALK）治疗前移：二代药物一线治疗？
靶向药物（ALK）治疗前移，使晚期肺癌对于 ALK 阳性这部分患者的生存期得到了大幅度的改善。
首先，对于 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者，我们一线使用二代 ALK-TKI 阿来替尼，PFS 显著延长，可以长达接近三年，达到了 34.8 个月，这在过去难以想象的，因为过去对于Ⅲ期的三年的生存率，手术患者也达不到这样的水平。
2020 版 NCCN 指南推荐阿来替尼用于 ALK+NSCLC 患者的一线优选
其次，阿来替尼有着更好的通过血脑屏障的能力，一线使用，能够更好地控制脑转移的发生比例。我们知道脑转移是威胁晚期肺癌生存的最主要的脏器转移之一，一旦出现脑转移会严重影响患者的生活质量和生存时间。
一个药物如果能够控制脑转移发生的比例，使脑转移大幅度下降，那么他的生存期就能够得到显著延长。所以我们希望越来越多的控制脑转移、肝转移的药物能够进入到我们的临床实践中，从而进一步改善治疗效果。
二代 ALK-TKI 阿来替尼治疗前移后的耐药处理
二代 ALK-TKI 阿来替尼耐药后的全程管理路径
从耐药机制上，阿来替尼一线使用，不仅 PFS 显著延长，耐药后相对完善的管理路径，建议无需等到一代耐药后作为二线使用；
靶向药物（EGFR）治疗前移：三代药物一线治疗？
常见的 EGFR 突变药物，有一代、二代和三代。当然这不同的三代药物各有优缺点，我们可以一代单药使用，比如厄洛替尼；也可以单药使用二代药物，比如阿法替尼和达可替尼。还有三代的奥希替尼， PFS 达到 18.9 个月，应该说也是一个不错的药物，对脑转移的控制比较好。但是是否一线使用，存在较大的争议，因为还达不到像阿来替尼对 ALK 阳性这么好的疗效，PFS 不到两年，所以要根据病人的个体化情况来选择不同的治疗策略。
三代 EGFR-TKI 奥希替尼治疗前移后的耐药处理
如果一线治疗采用三代 EGFR-TKI 奥希替尼耐药后，我们有没有治疗策略？从现有的分析，我们可以看到 EGFR 敏感突变，如果一线使用奥希替尼，它产生的耐药机制较为复杂，第一个是转化成小细胞肺癌，比例不高，但是如果转化成小细胞肺 癌，我们可以依赖针对小细胞肺癌的方案进行治疗；第二个就是旁路耐药机制的激活，到目前为止还没有一个明确的治疗性的药物，需要做临床实验，需要加入一些新药的临床研究。当然还存在一些未知的其他耐药机制，这也需要我们使用一些新的药物来尝试解决这些未知的耐药机制。现在已经明确的是三级激酶突变，包括EGFR C797S 顺式突变和反式突变，顺式突变目前需要加入到临床实验，因为没有好的一个治疗药物，而反式突变可以选择奥希替尼加上第一代 TKI，比如厄洛替尼这样一些第一代的药物是能够对反式的 C797S 的耐药突变起到一个比较好的作用。
联合治疗？（NSCLC：靶向药物+抗血管生成药物）
同样是 EGFR 突变，近几年，靶向药物结合抗血管生成药物-贝伐珠单抗这样一种结合取得了更好的治疗效果。而这种结合是一种强强联合，能够起到协同作用，因为靶向治疗能够封堵肿瘤的信号传导途径，抗肿瘤血管生成药物能够改善肿瘤的土壤和环境，两者相加能够起到一种协同作用。
在抗肿瘤血管生成药物和靶向治疗药物联合应用的临床试验中已经取得了非常好的治疗效果。包括它的 PFS 和整体的 OS 都达到了非常好的治疗效果。对于 21L858R 突变人群的 PFS 为 19.5 个月，应该说达到了目前前瞻性随机对照研究中最好的结果。所以 A＋T 就是靶向治疗加上抗肿瘤血管生成药物，是我们目前治疗晚期 EGFR 突变阳性的一个联合治疗的最重要的策略。
联合治疗？（SCLC：免疫治疗+化疗）
IMpower133 研究中，阿替利珠单抗+化疗 vs. 单纯化疗，显著延缓广泛期小细胞肺癌患者疾病进展时间，1 年 PFS 率翻倍！提高了广泛期小细胞肺癌患者的生存获益，降低死亡风险 30%，12 个月时的 OS 率明显增加（51.7% vs. 38.2%），1/3 患者存活超过 18 个月！这样的联合治疗方案给小细胞肺癌患者带来了长期生存的机会！这是在过去难以达到的治疗效果，在化疗的基础上，加上一个 PD-L1 单抗，取得了突破性的进展，也成为我们将来治疗晚期小细胞肺癌的最主要的治疗策略。所以我们也预期，将来小细胞肺癌也是需要走多学科联合治疗的策略，来提高小细胞肺癌的治疗水平。
联合免疫治疗成为克服治疗耐药性的希望
联合治疗、联合免疫、联合抗血管药物，成为我们克服耐药的一个希望。国际上肺癌联合治疗的临床研究非常多，目前正在进行的 356 个肺癌联合免疫治疗的研究。联合免疫治疗包括：免疫治疗+标准治疗（如化疗、放疗、抗血管生成治疗、靶向治疗）；免疫检查点抑制剂（抗-PD-L1/PD-1 治疗）+其他免疫抑制剂。
总结
肺癌是我国发病率和致死率第一位的恶性肿瘤，早诊、早治是改善肺癌患者预后的关键；使用 LDCT 对高危人群进行筛查，使肺癌的防治关口得以提前，我国已具有成功的早期筛查经验，未来可望在全国开展；靶向治疗及免疫治疗使肺癌的精准治疗得以实现；未来联合免疫治疗成为克服治疗耐药性的希望。
讨论与答疑
陈闽江：有这样一个问题，看到您所在的胸科医院开展早期肺癌筛查很有经验，如何考虑将筛查人群的年龄下限定义在 45 岁以上？以及有很多我们门诊日常遇到的病人其实都非常担心自己是不是得了肿瘤，因此有些 40 岁以下的病人也希望在门诊筛查肺癌，请问这方面您是如何平衡的呢？
韩宝惠：这个问题非常好。如果把肺癌筛查作为一个公共卫生项目，需要界定筛查人群的起始点。一般作为一个筛查项目，是由政府或者具有一定资质的单位出资， 当然所有人都进行肺癌筛查是最佳的，但是筛查效率可能会下降。从卫生经济学角度来讲，要有一个高发年龄作为筛查人群，才能够最经济、最具有卫生经济学的价值。所以，我们通过统计学家和流行病学分析我国肺癌的发病情况，无论男性或女性，我国从 45 岁开始肺癌的发病率就处于上升阶段。如果后移到 50 岁或者 55 岁，那么 45~55 岁阶段的人群可能会漏掉。而这部分人群，我们统计过在我们国内的发病率不低，绝对人数也非常高。所以我国卫健委规定的推荐的高危人群的年龄段也是从 45 岁开始，所以我们在筛查项目上也就确定了 45 岁作为肺癌高危人群筛查的年龄起始段。
对于在门诊，我们其实在门诊上有看到过一些二十几岁，甚至是十几岁确诊肺癌的。作为一名老百姓或者有家族史，如果这是一种医疗行为，那么不受年龄限制， 你都可以做一个低剂量螺旋 CT 的体检或者是筛查，这并不矛盾。我想如果有这种健康意识，存在高危因素，即使年龄小一些，做这项检查也很有帮助。
陈闽江：谢谢韩院长的回答。还有一个问题，您所在的胸科医院开展的早期肺癌筛查项目中也提到了一些新技术，我们都知道低剂量螺旋 CT 一直作为肺癌早期筛查的标准，相当于运用最广泛的手段。那么也提到了一些新技术，比如液体活检、荧光支气管镜技术等，对于这些新技术，您是如何看待的？您在临床工作中又是如何应用的呢？
韩宝惠：这个问题非常好。第一，液体活检，实际上我们诊断早期肺内的小结节， 影像学就是低剂量螺旋 CT 筛查后，要做高分辨的三维重建是非常重要的。从我们的经验来谈，一定要观察小结节的内部结构、周边的血管和胸膜的关系，这样才能够对他的良恶性做出比较准确的判断。当然我们也进行了伴随研究，包括外周血里边寻找早期肿瘤的生物标记物，但是这是一个难点，因为到目前为止，针对亚厘米的小结节，全球来讲，寻找经过血液的生物标记物的敏感性和特异性还都不高。如果 2cm 以上的敏感性、特异性有一些报道是比较高的，但是我们知道，如果是 2cm 以上，通过气管镜、穿刺都能够拿到肿瘤组织的细胞或者组织学，诊断应该不是大问题，难点就是小结节，亚厘米病灶就是 10mm 左右，这种小结节我们如何通过外周血来进行生物标记物的检测，来辅助诊断。实际上我们在做一些探索和研究，包括我们通过一些甲基化的改变，通过 ctDNA 的一些检测和肿瘤的 mRNA 的检测都进行了尝试，当然这些尝试仅为初步结果，还需要大样本的进行验证才能提高。所以，目前液体活检诊断早期小结节还是一个探索性的项目，我们也在做研究，还未达到临床实际应用的水平。
第二，有关荧光支气管镜技术。我们在去年年底和今年年初已经做了大概几十例的肺癌高危人群重度吸烟患者的荧光支气管镜的检查，因为这是有创检查，所以我们现在也是要推荐无痛支气管镜下进行荧光支气管镜的检查。经过这几十例，我们发现了几例早期原位鳞癌患者或者是重度不典型增生的患者，我认为这是一项非常好的诊断手段。因为重度吸烟者，首先诱发的是中央型鳞癌或者小细胞肺癌，如果在CT 检查发现阴影往往都不是早期的，所以应该加上荧光支气管镜检查，对于这部分人群能够提高检出率。我们也查阅了国际上的文献，加拿大、日本都有相应的研究，但这些研究大概都不超过 300 例。我们也希望能够拿出中国的更多的数据来回答中国人群重度吸烟的中央型肺癌的早期发现率到底是多少？这项工作我们还在进行中。
陈闽江：谢谢韩院长精彩地解答。还有很多在线的同仁提出了关于非小细胞肺癌治疗方面的问题，集中在两方面，一个是突变阳性的晚期非小细胞肺癌靶向治疗失败之后的治疗选择，如果不考虑经济因素，您会推荐这类突变阳性的病人靶向治疗失败的二线选择，选择化疗联合抗血管生成，还是化疗联合免疫，还是四药联合？另外，也有网友在询问，如果突变本身是阴性的，您在这三种方案的选择上有哪些推荐吗？
韩宝惠：第一个问题，如果是突变阳性的，又经过靶向治疗，然后产生耐药，我们如何来选择后线的治疗？如果是一代突变，比如 EGFR 突变，如果耐药机制是T790M 阳性，我们可以选择三代的靶向药物。当然有一半以上可能不存在 T790M 耐药机制，那么此时假如这个病人没有做过化疗，PS 评分又比较好，又不是高龄、无并发症，能够耐受化疗，我觉得化疗还是首选的克服耐药的较好的治疗策略；如果病人体质、PS 评分更好，可以在化疗的基础上再加上抗血管生成药物，比如贝伐珠单抗，但是前提是要排除抗血管以及化疗的反指征和治疗的安全隐患。通过这种结合，对克服耐药应该说还是比较不错的。
至于有人提到能否把驱动基因阳性耐药以后使用免疫治疗，这是一个很多人都希 望，就是我如果靶向耐药了，再使用免疫治疗，有没有这种可能性？从我们临床研究中和临床实践中观察到，如果靶向耐药之后，对部分的耐药机制，采用免疫治疗也是有效的。但前提必须要耐药的时候要做 PD-L1 检测，PD-L1 起码是中度以上表达的人群，再使用免疫治疗，有效的可能性才能有所提高。总体来讲，用 PD-L1 这种免疫治疗来克服耐药，现在还缺乏数据，只有零星的这种既有驱动基因阳性的突变，又有 PD-L1 的高表达的人群，可能在耐药后，能够从 PD-L1 的治疗中获益，但是大部分这两种是排斥性的，也就是说有驱动基因突变，他往往 PD-L1 的表达是阴性的或者是低表达的，那么这种就意味着进行免疫治疗不会取得好的效果。所以免疫治疗是作为自己的最后的一个手段可以尝试，但是对于阴性来说，这种尝试成功的可能性是比较小的。如果病人体质比较好，即使要尝试也需要免疫加上抗血管或者免疫加上化疗来克服耐药，可能有一定的疗效。
假如病人本身就是驱动基因阴性的，免疫治疗如果 PDL1 高表达≥50%以上的，可以使用单药就足够。年轻力壮或者是能够耐受联合治疗的，加上一个联合治疗，联合化疗或者抗血管生成药物会起到锦上添花的作用，而中低表达或者是阴性表达的， 可以免疫治疗加上一个抗血管和化疗来克服对免疫治疗不敏感的问题，使冷肿瘤变热肿瘤，使对免疫治疗效果差变成效果好，这是联合带来的获益。所以将来免疫治疗一定会在一线、二线和晚期耐药的病人起到更大的治疗效果。
陈闽江：好的，谢谢韩院长，相信在线的同仁也对这些我们临床上经常疑惑的问题有了一个自己心中的答案。还有一个问题，其实这些问题我也挺关注的，刚才韩院长在您的演讲中提到靶向治疗前移的问题，那么靶向治疗前移就是针对 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌阿来替尼其实是有一个相当不错的表现，它们不仅 PFS 明显延长，OS 也非常可喜。但是对于 EGFR 突变的病人来说，您在一线治疗选择的时候会更侧重于一线应用三代靶向药物，还是采用序贯治疗策略？您在临床上有什么考虑的侧重点？
韩宝惠：大家都讲 ALK 突变是一个「钻石突变」，因为到目前为止 ALK 的报道的 7 年生存率都不错，应该讲它是预后相对比较好的一种恶性肿瘤。但是 ALK 的这种「好」是由于药物的进步，比如阿来替尼的一线治疗就能取得 34.8 个月的长期生存的疾病控制时间，而且对脑转移有效，所以就奠定了他长期生存的基础。我们强调产品要更新换代，要能克服临床上一些难以克服的转移带来的生存问题，那么阿来替尼应该讲是具有这种潜力的，因为我们如果把阿来替尼放到一线治疗，那么它又能够大幅度减少脑转移发生的比例，而且疾病控制时间得到了有效的延长，所以这种治疗策略比较可取。
对于 EGFR 敏感突变是最常见的位点，也是比例最高的。那么奥希替尼作为一个三代 TKI 在一线治疗取得了 18 个多月，还达不到像阿来替尼对 ALK 阳性这么好的疗效，因为奥希替尼不到两年，而阿来替尼接近三年，所以存在较大的争议。争议在什么地方呢？就是很多临床专家说我用第一代 EGFR-TKIs，比如吉非替尼、厄洛替尼或者埃克替尼，加上化疗或者加上抗血管生成药物的联合治疗，他的 PFS 也接近16 个月~18 个月，约等于奥希替尼的疗效。当然这里边缺乏一个联合治疗对脑转移的控制比例的数据，能否达到像奥希替尼这样的效果，如果完全能达到，我觉得这两种相互替换都是疗效相似的。所以存在两种观点，一种是主张把奥希替尼一定要放到一线使用，因为它可以得到比较长的 PFS，对脑转移比第一代要更好的疗效；但是反方就讲了，我第一代先用加上联合治疗，他的 PFS 并不低，当产生耐药的时候还有一半的机会，是 T790M 突变，用上奥希替尼还能再进一步延长他的生存，所以起码 50%还有后续的比较好的治疗策略，而一旦奥希替尼放到一线，我们刚才也分析了，它的耐药机制复杂，其实能够有效的治疗策略并不多，包括再加上一代，其实它的 PFS 只有 2~3 个月，换成小细胞，那么小细胞的治疗方案也不会超过 4~5 个月，所以如果使用了奥希替尼，一旦产生耐药，也是目前我们比较棘手的一个临床问题。这两种观点都有它的合理成分，都需要做一些严谨的科研设计来回答。因为到目前为止还没有做一些一线联合治疗，和三代奥希替尼进行头对头的一项研究，尤其是 OS 作为终点指标的临床研究，所以我相信这样的临床研究才能回答临床使用的一些困惑。到目前为止，这两种治疗策略都有医生使用，我觉得都有其道理，要个体化，因为联合治疗不是所有人都能够耐受的，有反指征，不能使用的就只能是单药。如果我们确诊一个 EGFR 突变的，本身在确诊的时候就已经出现脑转移，这时候是推荐使用三代治疗晚期非小细胞肺癌一线使用，因为这时候能够有效地控制脑转移，要比一代治疗可靠，疗效要更好，所以要根据病人的个体化情况来选择不同的治疗策略。
陈闽江：谢谢韩院长。看来针对 EGFR 基因突变阳性，一线到底选择几代药物的问题，一个是取决于病人个人的状况，那么就是看联合治疗组和用奥希替尼组对于有脑转移的病人是否能得到相同的治疗效果；另一方面也就是看我们有没有后期的大规模的临床研究来对 OS 进行比较，可能 OS 才是我们选择的基本标准。目前临床中估计还是根据病人的情况，进行个体化的选择是更加合适的。我看到线上有位医生提了一个非常有意思的问题，刚才您对于现在广泛期小细胞肺癌在我们基于IMpower133 的研究也提到了化疗联合免疫治疗作为广泛期的小细胞肺癌的一线治疗的新选择。那么在联合应用免疫治疗的过程中，由于小细胞肺癌可能会有一些副肿瘤综合症，比如边缘叶脑炎等，那么这个时候对于这些病人应用免疫治疗，您会担心它增加了免疫相关的不良反应吗？
韩宝惠：我们也参加了几个小细胞肺癌的国际多中心的临床研究，其实安全性数据还是非常不错的。副肿瘤综合症或者一些内分泌的改变，可能在 Atezolizumab 这一组中并没有明显异常。国际上也进行了一些荟萃分析，也提示总体的不良反应的发生的比例不高。到目前为止，哪些病人会发生什么样的一些免疫相关的不良反应，是没有指征的，到目前为止也是不可预测的，所以只能在临床服用的时候密切观察、定期随访才是最主要的，这是一个临床使用用药的安全性的举措。
陈闽江：好的，谢谢韩院长。请问，如果说病人来医院的时候就已经有一些边缘叶脑炎或者神经系统的不良反应，这种情况如果我们在治疗开始的时候，就可能会给这部分病人加用激素治疗。那这部分病人还适合应用免疫治疗联合化疗吗？
韩宝惠：如果前期使用一些剂量比较高的激素的话，我觉着以化疗和激素先治疗两个疗程，等激素的反应退却了以后，并且相对稳定，后线再加上免疫治疗的效果会比较好。因为从目前的数据分析上，同时使用激素，尤其是剂量比较高的激素，对免疫治疗肯定有影响，所以它的疗效是打折扣的。因此，如果病人有脑水肿，有一些脑部的情况需要使用激素，那么我们要等到病情相对稳定后再使用 PD-L1 可能会更加有效。
陈闽江：好的，谢谢韩院长。下一个问题是针对广泛期小细胞肺癌，如果采用了化疗联合免疫治疗达到很好的效果之后，对于这些病人进行预防性脑照射，您怎么 看？一方面是他们需不需要进行预防性脑照射，另一方面就是在应用免疫治疗的同时进行预防性脑照射是否有毒副反应增加的顾虑？
韩宝惠：我认为要看疗效和征求病人的意见，因为预防性脑照射给患者带来的生活质量的下降比较显著，尽管我们现在已经有了海马保护的一些举措，但是全脑照射以后，病人的记忆力下降、反应迟钝或者治疗后的不良反应还是比较常见的。所以如果病人在一线治疗中达到了 c2，就是完全肿瘤都看不到了，这时候要和病人商量，是否要做预防性脑照射。而如果治疗只达到了部分的 p2，还有一个比较大的肿瘤负荷，这时候做预防性脑照射，我觉得它的价值是有限的，因为他很快就面临耐药复发，即使预防，它起到的作用也是非常有限的。当然即使是达到 c2，也要征求病人是否愿意有可能潜在的牺牲，后续生活质量下降的这样一种治疗策略。
陈闽江：同样也是万变不离其宗，还是一个个体化的治疗选择。还有一些问题，其实您刚才已经有部分回答了，但是还有人想要进一步追问，对于早期肺癌的自身抗体检测用于肺癌早期筛查的意义，您觉得如何？有哪些科研相关的前景？
韩宝惠：假如我们把早期肺癌筛查界定为亚厘米病灶，那么这种早期的抗体的敏感性和特异性都达不到临床应用和诊断标准。因为早期比如 GGO 可能还处于原位癌或者微浸润癌的阶段，从外周找到抗体的概率，从我们现有的资料和做的一些临床研究来看，是很难得到一个临床检出的水平。所以我觉得如果要检测小结节，尤其是微小结节，我并不看好使用抗体的方法。当然，如果包含了 3cm、2cm 实性的肿瘤，可能情况不一样。
陈闽江：好，谢谢韩院长。最后一个问题，与我们今天的肺癌学术讨论可能没有太 多关系，但是对于年轻的肺癌医生的成长是非常重要的一个问题。因为您其实不仅 是临床经验非常丰富，同时也有大量的肺癌的临床研究和基础科研研究的成果，其 实我们现在作为年轻的医师，临床工作也是非常的繁忙，科研压力也非常繁重。在 如何平衡临床和科研工作的问题上，不知道您对年轻的肺癌医生有没有一些建议？
韩宝惠：我认为我们医生要回归我们的本行，无论是研究也好，还是治疗病人也 好，都是要本着一个解决病人的痛苦、解决临床遇到的难题为出发点。比如我们现在免疫治疗是一个新兴的治疗策略，在使用中会遇到各种各样的问题，各种各样需要我们做临床研究的，比如各种组合、剂量的使用，毒副反应的预测及处理等， 只要你精心设计一些基于临床的研究，当然做基础研究是一部分，但是我始终感觉临床医生要把注意力转移到我们解决临床问题，基于临床问题进行研究的这样的策略上。这样的话，我们本身作为医生有这种积极性，也愿意解决这样的临床问题，不觉得枯燥，因为你解决了就有很高的成就感，我们就可能发现了一种新的治疗策略。所以我觉得任何一个临床研究，都基于我们在临床上发现的问题，然后在精心的进行设计，来回答这样一个临床问题，通过严谨的、科学的、对照的这样一些临床研究来回答我们在临床上遇到的这些困惑。所以我认为我们临床工作、临床研究两不误，这样既能够治疗病人，又能够回答我们临床遇到的一些科学问题。因为这些科学问题，只要我们仔细地进行科研设计、随机对照，都有可能得出一个比较好的科学的结论，来回答临床的疑惑或者解决临床的问题。
参考文献
[1]郑荣寿等.中华肿瘤杂志.2019;41:19-28
[2]Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019 版）.中华肿瘤杂志.2019;41(12):881-890.
[3]Morabito, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2014
[4]Mar J et al.Cancer Epidemiology.2020;65:101668
[5]2017 ONS data
[6]周彩存, 吴一龙, 费苛主编.《肺癌生物靶向治疗》第 2 版.北京:人民卫生出版社,2016.
[7]Wu YL et al.,Ann Oncol.2015;26(9):1883-9.
[8]Rosell R et al., Lancet Oncol. 2012;13(3):239-46.
[9]Wu YL et al., Lung Cancer. 2017;104:119-125.
[10]Mitsudomi T et al., Lancet Oncol. 2010;11(2):121-8.
[11]Maemondo M et al., N Engl J Med. 2010; 24;362(25):2380-8.
[12]Kato T et al., Cancer Sci. 2015;106(9):1202-11.
[13]Wu YL et al., Onco Targets Ther. 2018;11:8575-8587.
[14]Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.
[15]Soria JC et al., N Engl J Med 2018; 378:113-125
[16]Saito H et al., Lancet Oncol. 2019;20(5):625-635.
[17]Qi Zhou et al. ESMO 2019 1480O.
[18]Arik Bernard Schulze, Georg Evers, Andrea Kerkhoff, et al. 2019 May; 11(5): 690.
[19]Horn L et al., N Engl J Med. 2018;379(23):2220-9.
[20]Martin Reck, et al. ESMO 2019 1736O.
[21]Yuan M et al.Signal Transduction and Targeted Therapy.2019;4:61
专家介绍
韩宝惠
中华肺癌学院执行主席，上海市领军人才、优秀学科带头人，上海市胸科医院 呼吸与危重症医学科主任，上海市胸部肿瘤研究所 副所长，上海第二医科大学博士及博士后导师，上海市胸科医院药物临床研究机构 主任，亚太医学免疫学会肿瘤分会主委，国务院特殊津贴，国家药监局（CFDA）审评专家等。中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委，中华医师学会呼吸分会常委，上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委，上海市抗癌协会第八届理事会副理事长，中国医师学会肿瘤分会常委。
陈闽江
呼吸与危重症医学科专业 医学博士 副主任医师，自2006年起于北京协和医院工作，擅长呼吸系统疾病尤其是肺部恶性肿瘤的诊断治疗以及介入操作，参加国内多个肿瘤协会并担任委员，中国肺癌防治联盟青年委员，中国抗癌协会介入治疗专业委会内镜分会青年委员，北京肿瘤防治研究会呼吸内镜分会青年委员，北京医学会呼吸内镜和介入学分会青年学组委员 等。