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非小细胞肺癌（NSCLC）经过近年精准治疗的快速发展后，「肺癌变慢病」已不再遥远，但为何小细胞肺癌（SCLC）一直未能实现如此进展？SCLC的5年生存率无明显提升原因到底在哪？在讲SCLC的治疗变迁前，首先了解一下它的基本情况。
SCLC广泛期生存率远不如局限期……局限期如加放疗有的甚至可达临床治愈的效果
SCLC在不同医院、不同区域、不同国家，甚至不同时间段、不同选择标准，其在肺癌中的占比可能有所区别。如：国内自1991年到2005年，CDC几乎没有做系统相关数据采集，上海十几年前才将肿瘤登记归口到市CDC，而且很长一段时间只登记本地户口的数据。因此，我们能查到的一些早期数据可靠程度较低。一般认为，SCLC在所有肺癌中占比率为15%-20%。
SCLC通常划分为局限期和广泛期。两者生存差异较大，局限期病人如加上放疗，小部分甚至可达临床治愈的效果，广泛期生存期远不如局限期。一组关于SCLC生存率发展史的调查数据显示：美国SCLC 的5年生存率，1975-1977年为3.6%；2003-2009年增至6.5%。美国经过30多年发展，SCLC的5年生存率提升不到3个点。如何解读这组数据？
几个要素要注意到：1、这些数据将早、晚期，甚至诊断后未治疗的数据放在一起，因此总体生存率上升不高，受这些因素影响；2、生存率上升不高与缺乏有效治疗手段有关；3、统计的SCLC人群受构成比的影响，如早期诊断多则治疗效果更好，即使治疗手段没有改变，但可因诊断方式的改变，同样得到更好的预后。以NSCLC为例：低剂量CT筛查做得较多，可发现更多小结节，如磨玻璃结节。这些病人通过早期发现后进行手术，生存率无疑很高。早期病人构成比的提高对总体生存率的提高很有利。这就告诉我们，通过诊断手段的提高，即使治疗还不能得到特别大的改良，总体生存率依然能得到提升。
SCLC的5年生存率无明显提升的原因，归结如下：第一、由于SCLC本身特点所导致。SCLC恶性程度高，容易发生远处转移，生长速度快，确诊时大部分已到广泛期；第二、与治疗手段进展缓慢相关。数十年来，NSCLC的化疗方案发展到第三代含铂方案，相比一、二代化疗药有很大提高，而SCLC一线治疗一直沿用EP（或EC）方案，其他方案无论做过多少临床实验，很少能超过EP方案。靶向治疗给NSCLC带来革命性改变，SCLC几乎无精准治疗到靶向药物。在免疫治疗方面，NSCLC无论临床适应证还是总体疗效都优于SCLC。
SCLC生存率低的根本原因在于我们没把它的特点、机制、分型和个体化研究明白……研究投入精力不够，忽略小细胞肺癌的复杂性
实事求是讲，SCLC治疗进步不大，生存率低，根本原因在于我们没有把它的特点、机制、分型和个体化研究明白。
第一，研究投入不够。无论医药公司还是其他相关研究者，总想抓大头，抓主要矛盾。由于NSCLC占85%，SCLC占15%，很多人自然不会把SCLC当做主要研究方向。SCLC虽说有很多不利的特点，如发展快、转移早，但同时它也有其有利的方面，如对放化疗非常敏感，即使比较便宜的药物，有些病人同样可得到长期生存。一个印象深刻的病例：约20年前，复旦大学（当时名为上海医科大学）校园门口有一个修鞋皮匠，经济收入十分微薄，不幸罹患SCLC。他仅接受很便宜的EP方案方案治疗，十几年都活得很好。这样的病例并不罕见。因此我们分析，既然SCLC具有对放化疗非常敏感的有利特点，是否能通过深入地研究它的耐药机制，能否对耐药问题找到应对办法、从而改观SCLC的长期生存率呢？同样，SCLC靶向治疗没有大的进展，是不是我们没有花大力气去找到精准的靶位呢？
第二，忽略小细胞肺癌的复杂性。现在笼统地叫它SCLC，但SCLC有更多分型，如燕麦细胞型、中间细胞型等，SCLC与NSCLC之间还有相互转化现象。有的NSCLC病例开始用靶向药物EGFR-TKI治疗效果很好，过一段时间发生耐药，研究发现百分之十几的耐药机制是发生了小细胞转化。为什么会转化？转化后EGFR-TKI为什么失效？这些都表明对SCLC分型、个体化方面研究不够。SCLC按常规讲乍一看全部都是SCLC成分，但病理上如果再做仔细分析，比如电镜分析，或根据有些免疫组化或者细胞形态看，SCLC与NSCLC细胞出现混合情况并不少见。在同一肿块里为什么有两种类型的肿瘤？起源于不同的细胞显然解释不通。这就告诉我们，SCLC细胞异质性是一个常见而复杂的现象。但这种异质性，很少在药物临床试验中去区别对待，这可能是SCLC耐药难以克服的一个原因。
几年前国际上类似Science等顶级刊物曾发表过一系列SCLC与NSCLC细胞转化的文章，中科院上海生化细胞研究所学者季红斌教授也针对细胞转化有深入研究。我们曾对此做过一些交流，从他的介绍：一些细胞的基因发生调控的改变后会发生转化，如注意观察会发现周围型的肺部结节，特别是磨玻璃结节，几乎95%（甚至有文章报道98%）的患者都是腺癌。而这些患者后来为什么又出现鳞癌？通过研究发现，一些基因发生改变促使它转化成鳞癌。前面讲到过NSCLC靶向治疗以后，明明开始是腺癌，过一段时间再进行二次活检变成SCLC。临床中我们曾遇到2个类似病例。其中一个病例，给NSCLC患者用EP方案肿瘤缩小显著。由于前期经过一段时间耐药，患者不同部位的病灶产生异质性表现，后经穿刺证实，耐药的那部分是SCLC转化成磷癌。另一个病例，从病人胸腔积液中找到腺癌细胞，毫无疑问为EGFR突变型，自然选用EGFR-TKI靶向治疗。但非常意外的是，第1、2个月治疗时病灶显著缩小，胸水减少，第3个月病灶再次增大，再做胸腔镜二次活检，发现变成SCLC，属小细胞神经内分泌肿瘤。怎么会这么快发生转化？耐药发生得这么早？我们把以前的标本即EGFR-TKI治疗之前的活检标本和二次活检标本仔细对比，最终发现以前的标本中有很少的小细胞癌成分，形态、细胞大小都不太典型，再加做免疫组化，发现小部分细胞含有神经内分泌颗粒。二次活检标本中神经内分泌细胞占很大部分。这个病例告诉我们：SCLC不仅可由腺癌转化而成，也有可能本身是混合细胞类型。既然有混合情况，所以细胞转化就发生得更快。从文献中也得到证实，NSCLC转化成SCLC有两种模式：一种是先天具有SCLC细胞成分，另一种是前期无SCLC细胞成分，经过较长时间耐药后转化成SCLC。
SCLC一线治疗对放化疗非常敏感，EP方案能达60%-70%缓解率，化疗对于SCLC即使二、三线依然有用，并非一出现耐药就放弃化疗
长期以来，化疗在SCLC治疗中地位始终很高。这是由于SCLC在一线治疗中对放化疗敏感的特点所决定。上世纪70年代始，化疗药物顺铂加VP16的EP方案缓解率可达67%，而NSCLC缓解率能达30%就已经不错了，而且，化疗时NSCLC缓解深度往往不如SCLC。既然SCLC对化疗很敏感，肿瘤学家自然会追求用更好的化疗药物来达到更长的生存期，但非常遗憾，一系列化疗新药或组合长久以来都没能超越传统的EP方案。伊立替康加铂类（IP方案）是个例外，它在不同人种中的研究差异很大：以高加索人为主的欧美人群，伊立替康加铂类用于一线与EP方案相比，为阴性结果。日本类似方案却做出阳性结果。我国也曾经准备启动伊立替康加铂类与EP比较的研究，但最终没有完成。在临床上，我们认为IP的效果并不比EP差。
大多数SCLC患者对二线治疗不敏感，尤其当发生远处转移和进展时，随着耐药出现其预后大打折扣。 但我们认为，不见得在二线治疗上SCLC会比NSCLC治疗效果下降很多。SCLC因其一线效果太突出，因此出现的强烈反差显得效果特别不好。有些临床大夫可能会片面理解，认为SCLC二线治疗效果不好，一线耐药就建议放弃化疗，这是不对的。现在二线治疗方案很多，国际上推荐的指南和方案也很多，很多药物研究做出了阳性结 果。 尤其近年来三线治疗中让人眼前一亮的药物还有安罗替尼，在SCLC晚期还能让生存期有所提高 。
常常思考一个问题，为何SCLC局限期治疗效果远优于广泛期？化疗药物差不多，什么因素导致了这个差别？SCLC对放疗同样敏感，对局部病灶化疗加放疗可以使肿瘤负荷、残留的细胞大大下降，如果残留的肿瘤细胞群体较少，发生异质性改变的群体应该会更少。按照这个思路，对SCLC在局限期治疗应该尽量放化疗联合，而同步放化疗能充分发挥两类治疗的协同作用，更好地降低肿瘤负荷。
一线化疗以后用维持治疗也有一定价值。不要等进展了才用药，要在肿瘤没有长成气候时用药控制，这有利于延长生存期。早在十多年前就有文献报道VP16胶囊维持治疗有助于延长SCLC的PFS， 而且患者耐受性良好，可惜这个循证医学证据并没被广泛重视。我们曾对SCLC进行标准治疗后用VP16胶囊加以维持治疗，好几个病例预后很好，其中也有广泛期的病例，维持存活可达5年以上。
SCLC治疗应坚持多学科讨论、合作，局限期同步放化疗比序贯放化疗效果好，应作为标准治疗方案……SCLC复发50%以上病人会颅内转移，建议肿瘤负荷较小时进行预防性脑照射
复旦大学附属中山医院20年前对肺癌在治疗上坚持多学科讨论、多学科合作，我认为这是很好的传统。多学科讨论让我们总结出两个经验：第一，对局限期SCLC同步放化疗可让肿瘤负荷明显减少甚至是斩草除根，而单独化疗很难斩草除根。一些循证医学依据告诉我们，同步放化疗比序贯放化疗效果好，但副反应会更多，包括放射性食管炎，因其纵隔转移多故而食管照射副反应将成倍增加，放射性肺炎也会增多。但我们认为，由于总体生存期的获益，同步放化疗仍应作为SCLC局限期的标准治疗方案。此外一些广泛期病例经系统治疗残留病灶的，如病灶较为局限，加放疗也可能获益。SCLC有些肿块如纵膈肿块可能复发，很快会压迫大血管，对这些部位即使其他地方没能完全缓解，也应加放疗。
第二，有研究证实SCLC患者如发生转移50%或更高概率会发生颅内转移，对这些病人应进行预防性脑照射。在肿瘤负荷较小或在转移萌芽状态时加放疗可使脑部转移发生率更低，延长生存期。从某种意义上讲，预防性脑照射是放疗对SCLC的特别贡献。以前它的标准主要在局限期得到完全缓解的病例。现有研究发现，如果颅外病灶控制得好，广泛期SCLC作预防性脑放疗也能获益。
我对SCLC靶向治疗方面有几个展望：
第一，是否能将SCLC的个体化，比如它的一些信号通路或者关键因子研究得更清楚？既然SCLC与NSCLC能相互转化，就不能敲定它对靶向治疗效果一定不好，判断不能太武断和太早，我们依然要在临床中去探索；
第二，SCLC的耐药机制发生在哪个环节值得研究；
第三，弄清楚多靶点药物有效的原因可能是一个办法，若能将这些靶点找出来，就能有针对性地覆及病人。
阿替利珠单抗 加EP方案用于SCLC免疫治疗是具有里程碑意义的突破，但不能盲目乐观，要想方设法研究如何延长中位生存期，找到获益人群进行精准化、个体化治疗，才能让更多人获益
免疫治疗用于肺癌越来越广泛，尤其在非小细胞肺癌的一、二线治疗中占据了重要阵地。免疫治疗与化疗联用方案用于临床有很多，因此对SCLC，免疫治疗也被寄予厚望。我也参与了一些早期的研究，无论对PD-1、PD-L1信号通路的一些免疫治疗药物，还是CTLA4这类药物，三期临床研究都没有好的阳性结果。
国际上首个达到双阳性终点的一线SCLC免疫治疗与化疗联用的大型研究是IMpower133实验，阿替利珠单抗做出了阳性的结果，我们更习惯于称呼它为T药。阿替利珠单抗联合EP方案对比传统的EP方案，免疫治疗组使SCLC死亡风险下降30%。这个免疫联合方案突破1年生存期，无疑是目前SCLC免疫治疗研究中最振奋人心的。单药应用目前还没有看到阳性结果，但在OS上能得出一个阳性结果已经非常不容易，应该说在SCLC治疗领域里是具有里程碑意义的突破。
反过来思考，有了这项突破就代表万事大吉了吗？曾有一家咨询公司问我，「你是否认为免疫治疗对SCLC的突破是空前绝后的？」我的回答是「我并不这么认为，我们不能把任何突破拔高到很高的位置，好像SCLC能通过免疫治疗的方式就彻底能解决问题？远没达到。」举个例子，比如以前没有靶向治疗的时候，生存期是8-10个月或者1年，那是否因为加了某种靶向治疗药物就能把生存期延长到2年、3年？并没有。同样，免疫治疗做到这一步没有？没完全做到，虽然SCLC中位生存期延长2个月，超过1/3的患者生存超过18个月，这说明有一部分人群是可以从免疫治疗中持续获益的。
因此，我们不能盲目乐观，要研究的内容还有很多。我认为无论对SCLC还是NSCLC，如能实现广泛应用最好，找到真正的获益人群是免疫治疗最重要的努力方向。要想方设法研究如何延长中位生存期，如果能够找到获益人群进行精准化、个体化治疗，一定能让更多人获益。目前，已有在中国的适应症，甚至我们认为中国走在世界前列。同时我们也寄希望于这些有效药物能尽快纳入医保，将它的利好落在实处，这是临床医生最希望看到的。
对于SCLC免疫治疗的应用人群筛选条件，不建议根据临床特征来进行筛选，应严格根据病理检测数据判断。但免疫治疗总体的安全性更好，这是它本身具有的一个利好方面。尽管大家可能提起免疫治疗，难免会联想到免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎、免疫相关性肝炎等，实际上用多了以后就知道，它的安全性总体较好，无非是目前其预见性相对而言还比较差，我们缺少一些预警指标，比如哪些人特别容易发生免疫相关性疾病？对这些方面需要做进一步研究。但单纯从疗效来讲，特别在SCLC其他治疗手段没有得到很好突破的情况下，采用免疫治疗作为一个突破点，安全性是比较好的。
专家介绍
张新
主任医师，医学博士，复旦大学附属中山医院呼吸科副主任，肺部肿瘤与呼吸介入科主任，中华医学会呼吸分会介入学组委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委，亚太医学生物免疫学会常务理事，上海市抗癌协会呼吸肿瘤介入专委会副主任委员，上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委员会副主任委员，《上海医药》杂志编委。从事呼吸及肺癌诊疗工作27年，先后从事的研究工作有肺癌基因诊断及基因治疗、靶向与化疗的联合应用、肺癌液体活检、磁导航引导肺活检等，作为分中心PI参加多项国际临床试验。参编《实用内科学》等专著6部，发表论文三十余篇。