目的：总结肺奴卡菌病合并曲霉感染的临床特点，提高对该疾病的诊治水平。

方法：回顾性分析 2015 年 6 月至 2016 年 5 月中日友好医院收治的 3 例肺奴卡菌病合并曲霉感染患者的临床特点。以「奴卡菌」、「曲霉」组合为检索词，通过万方数据库和中国期刊全文数据库进行检索，均未检索到相关文献。以「nocardiosis」及「aspergillosis」在 PubMed 数据库检索到国外文献 9 篇，均为个案报道。

结果：本院 3 例患者均通过病原学检测明确为肺奴卡菌病，同时符合肺曲霉感染的临床诊断标准。其中 2 例病原学结果为烟曲霉，1 例病原学未检测到曲霉，但血清和肺泡灌洗液 GM 试验检测半乳甘露聚糖抗原水平显著升高。

结论：肺奴卡菌病合并曲霉感染易发生于免疫抑制患者，病原学检测对于诊断十分关键。

肺奴卡菌病和侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）均为肺部机会感染性疾病，常发生于人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、器官移植受体、长期使用激素或免疫抑制剂、糖尿病等存在免疫缺陷的患者[1-2]。在临床工作中，我们发现这两种感染也可同时存在于同一患者，引起更加复杂的临床情况。现回顾性 3 例肺奴卡菌病合并曲霉感染病例的临床特点，并结合相关文献进行复习。

资料与方法

1、临床资料

收集中日友好医院 2015 年 6 月至 2016 年 5 月诊断肺奴卡菌病合并曲霉感染患者 3 例。其中男 2 例，女 1 例。

2、方法

回顾性分析患者的临床特点。所有患者均通过临床标本培养出奴卡菌而诊断肺奴卡菌病，同时符合欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染协作组及美国变态反应和感染性疾病协会制定的真菌病研究组（EORTC/MSG）的 IPA 临床诊断标准[3]。以「奴卡菌」、「曲霉」组合为检索词，通过万方数据库和中国期刊全文数据库进行检索，均未检索到相关文献。以「nocardiosis」、「aspergillosis」在 PubMed 数据库检索到外国文献 9 篇，均为个案报道[4-12]。

结果

病例 1

患者女性，57 岁，因「咳嗽、咳痰、呼吸困难 19 d，发热 7 d」入院。患者 19 d 前受凉后出现咳嗽，咳黄脓痰，伴呼吸困难、喘憋；7 d 前开始发热，体温最高 39 ℃。查血白细胞计数（white blood cell count，WBC）21.5×10⁹/L，中心粒细胞百分比86.9%，降钙素原（procalcitonin，PCT）2.17 ng/ml，肝肾功能正常。胸部 CT 提示双肺多发斑片状实变影。先后予头孢呋辛、阿奇霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、哌拉西林/舒巴坦、甲基泼尼松龙、地塞米松等治疗后，血象较前好转，但体温仍高，复查胸部 CT 提示肺内病变增多。既往患「支气管哮喘」，长期口服泼尼松 5 mg bid，并吸入沙美特罗氟替卡松。个人史无特殊。查体：双肺呼吸音低，可闻及哮鸣音及湿啰音，口腔内可见白色覆盖物，不易拭去。

入院后予伏立康唑+哌拉西林/舒巴坦+阿奇霉素抗感染治疗，3 d 后患者体温降至正常，咳嗽、咳痰症状有所好转，血象较前好转。入院第 5 d 将静脉用伏立康唑改为口服。第 6 d 痰培养回报烟曲霉，复查胸部 CT 示双下肺实变，多发空洞影（图 1a 和图 1b）。第 7 d 再次出现体温升高至 38 ℃，伴咳黄脓痰，呼吸困难加重，血 WBC 升高至 26.96×10⁹/L，中心粒细胞百分比 94.8%，复查痰涂片可见大量奴卡菌。遂加用联磺甲氧苄啶 2 片 tid、美罗培南1.0 g tid、阿米卡星 0.4 g qd 治疗。患者发热、咳嗽咳痰、呼吸困难症状逐渐好转，血白细胞下降，复查胸部 CT 示病变较前明显减少（图 1c 和图 1d）。3 周后，患者好转出院，出院后继续口服联磺甲氧苄啶 2 片 qd。

图1：病例 1 患者胸部 CT 检查像

a、b. 入院第 6 d 胸部 CT 提示双下肺实变，多发空洞影；c、d. 入院第 23 d 胸部 CT 提示双肺病灶较前明显吸收

病例 2

患者男性，46 岁，主因「发热、咳嗽、咳痰 1 d」入院。患者 1 d 前出现发热，体温最高 39.6 ℃，伴咳嗽、咳黄色痰，呼吸困难。患者就诊于我院急诊时出现血压、氧饱和度下降，查血 WBC 24.09×10⁹/L，中心粒细胞百分比 93.9%，PCT 23 ng/ml，胸部 CT 示双肺大片实变影（图 2a）。气管插管后转入我院内科重症加强病房。患者 9 年前诊断鼻咽癌，经历多次放化疗；3 个月前诊断肉芽肿性多血管炎，开始口服糖皮质激素治疗。入院后查体：双肺呼吸音粗，双下肺可闻及痰鸣音；气管镜检查提示气道内可见大量黄色黏稠分泌物。血清 GM 试验半乳甘露聚糖抗原 19.68 pg/ml。

予以呼吸支持、抗休克、美罗培南+万古霉素+伏立康唑抗感染等治疗。患者体温降至正常，呼吸、循环趋于稳定。入院第 4 d，患者再次出现高热，体温最高 39.5 ℃，支气管肺泡灌洗液检查提示奴卡菌，遂更改为阿米卡星 0.2 q12h+亚胺培南 1.0 g q8h + 联磺甲氧苄啶 3 片 q6h + 伏立康唑 200 mg bid 治疗。患者体温逐渐降至正常，1 周后复查胸部 CT 提示肺部病变较前明显吸收（图 2b）。腰椎穿刺检查除外了奴卡菌颅内播散。1 个月后顺利脱机拔管转至普通病房。

图2　病例 2 患者胸部 CT 检查像

a. 入院当天胸部 CT 提示双下肺大片实变影；b. 入院 10 d 后胸部 CT 提示双下肺实变影较前明显吸收

病例 3

患者男性，51 岁，主因「咳嗽、咳痰、气促 15 d，痰中带血丝 5 d」入院。患者 15 d 前出现咳嗽，咳棕色痰，伴气促、低热，体温 37.0～37.4 ℃。血常规：WBC 6.86×10⁹/L，中心粒细胞百分比 88.44%，PCT 1.4 ng/ml。胸部 CT 提示双肺多发斑片状及结节状高密度影，部分可见空洞形成。痰涂片提示奴卡菌。外院予复方新诺明 2.5 片 bid 口服，同时予头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦等药物联合治疗。患者气促症状加重，并于 5 d 前出现痰中带血丝。患者既往患类风湿性关节炎 20 余年，13 年前口服泼尼松治疗 1 年，近 12 年长期口服「河南偏方」；双侧股骨头坏死 8 年。入院后查体温正常，呼吸 22 次/min，心率 110 次/min，左肺底及右肺中上叶呼吸音低，左肺下叶可闻及湿啰音。

入院后予联磺甲氧苄啶 2.5 片 bid 口服、伊曲康唑 200 mg qd 口服、左氧氟沙星 0.5 g qd 静脉滴注治疗。行超声引导下肺穿刺活检提示烟曲霉，遂改用伏立康唑 200 mg bid 口服。治疗 1 周后患者症状无改善，复查胸部 CT 提示病变范围较前扩大（图 3）。此后患者自行出院。

图3：病例 3 患者治疗后胸部 CT 检查像

双肺多发团片灶，伴多发空洞形成

讨论

奴卡菌是一组需氧革兰阳性菌，广泛存在于灰尘、土壤、水源和腐烂的植物中。人类主要通过皮肤侵入或呼吸道吸入而受到感染[13]。奴卡菌肺感染主要发生于 HIV 感染、器官移植术后、激素或免疫抑制剂治疗、血液系统肿瘤、糖尿病等存在免疫缺陷的患者[14-16]。临床症状不特异，主要为发热、咳嗽、咳脓痰、呼吸困难、胸痛、盗汗、体重下降等[17]。实验室检查可出现白细胞、中性粒细胞及 C 反应蛋白的升高。影像学表现亦不典型，主要为结节影、实变、空洞、磨玻璃影等[13, 18]。肺奴卡菌感染的诊断需要从临床标本（痰或肺泡灌洗液）中分离鉴定出该微生物。标本需要在镜下处理和染色，其特征性染色为弱抗酸染色。奴卡菌生长很缓慢，培养基中的繁殖应至少持续 2 周，理想时间为 4～6 周[1, 15, 19]。肺奴卡菌病的一线治疗药物是磺胺嘧啶（TMP-SMX）。但有研究提示单独使用 TMP-SMX 治疗效果欠佳，可联合阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、头孢曲松、头孢噻肟等药物[1, 19]。最常用的联合用药方案为磺胺+亚胺培南/美罗培南+阿米卡星。

曲霉感染和奴卡菌感染都是可发生于免疫抑制患者的机会感染。二者均可出现发热、咳嗽、咳痰等临床表现，影像学特征均可表现为实变、空洞[20]，因此常作为需要相互鉴别的疾病出现[14]。病原学检测对于诊断与鉴别诊断十分关键。

文献报道的肺曲霉合并奴卡菌感染的病例较少，从 1984 年到 2014 年共报道 9 例（表 1）。结合以上 3 例，12 例患者中，男性为主，占 83%。年龄分布较广，但以中老年为主。除 1 例患者为溺水后感染外，其他几乎都是有基础疾病的免疫功能受损的患者，基础疾病包括糖尿病、血液系统恶性肿瘤、结缔组织病（长期糖皮质激素治疗）、器官移植术后等。混合感染患者的临床症状主要为发热、咳嗽、咳痰，随病情进展，可出现喘憋、呼吸衰竭、感染中毒性休克等表现，感染中毒性休克的发生率为 33%[4, 8, 12]，但也有少数患者无发热及显著的呼吸系统症状[11]。影像学表现以实变、空洞、结节为主，空洞性病灶可多发，大小不等，无显著的区域特征，薄壁空洞与厚壁空洞共存。病原学检查的标本大多是支气管肺泡灌洗液。由于临床医师对曲霉的认识更多，培养周期更短，因此往往先识别出曲霉感染，经过治疗后病情反复或迁延不愈，再次病原学检查发现合并奴卡菌感染。分别进行曲霉和奴卡菌的针对性抗感染治疗（抗奴卡菌多采用联合治疗方案）后，患者预后较好。治疗有效的患者首先出现临床症状的改善，影像学改善略滞后，肺部阴影完全吸收往往需要数月。

表1：肺奴卡菌合并曲霉感染的病例报道

综上所述，免疫抑制患者易发生条件致病菌感染，也是混合感染的高危人群。当明确一种病原并进行针对性治疗后，患者无明显好转或出现病情反复，要考虑混合感染可能，需再次进行病原学检查。肺曲霉和奴卡菌感染在临床表现、影像学特征等方面均有相似之处，针对二者进行鉴别诊断的同时，也需要考虑混合感染的可能。及时针对两种病原联合治疗，患者一般预后较好。

引用本文：吴小静, 黄絮, 冯莹莹, 顾思超, 李敏. 肺奴卡菌病合并曲霉感染三例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(4): 359-363. doi: 10.7507/1671-6205.201707014

本文转载自订阅号「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：肺奴卡菌病合并曲霉感染三例并文献复习

本文完

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