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咳嗽变异型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，也是慢性咳嗽的最常见病因[1]。流行病学显示，CVA 在中国和其他东亚国家为慢性咳嗽的第一位病因（32%～34%）[2-3]，而在欧美则仅次于上气道咳嗽综合征位居慢性咳嗽病因的第二位（24%～32%）[4]。因此，CVA 得到了呼吸科医师的重视，其诊治也已成为各国咳嗽和哮喘诊治指南的重要描述内容。
CVA 与典型哮喘既有联系又有区别。CVA 有嗜酸性粒细胞性气道炎症、气道高反应性和气道重构等典型哮喘的病理生理特征，但没有典型哮喘的发作性呼吸困难症状，多数患者也不表现出明显的可逆性气道阻塞[5-6]。尽管 CVA 的管理日趋规范，但如何认识和诊治 CVA 仍存在争议。
1、咳嗽为 CVA 的唯一症状吗
一般认为，CVA 首先由 Corrao 等[7]发现。1979 年他们报告了 6 例以慢性咳嗽为唯一症状，不伴有喘息和呼吸困难，体检两肺无哮鸣音，支气管舒张剂治疗后症状缓解或消失，但存在气道高反应性的患者[7]。此后，O'Connell 等[8]正式提出了 CVA 的名称并延用至今，并触发了 CVA 的研究和认识过程。不过，有些专家认为 CVA 的概念形成可以追溯到更早。早在 1972 年 Glauser 等 [9]研究了 5 例哮喘患者，咳嗽是突出的症状，但也伴有不同程度的喘息，除 1 例患者外研究阶段肺部均不能闻及哮鸣音，并将这种以咳嗽为主要症状的哮喘称之为变异型哮喘（variant asthma）。随后 1975 年 McFadden [10]也报道了 7 例以咳嗽为唯一症状的哮喘患者，这些患者有间断喘息史，但就诊时咳嗽为唯一症状，体检肺部也未见异常，肺功能除明显的阻塞性通气功能障碍外，还表现为突出的中心气道狭窄，异丙肾上腺素能明显缓解咳嗽症状和改善肺功能，与另一组以劳力性呼吸困难为主要表现的哮喘患者肺功能表现为外周气道狭窄明显不同。他们认为前一组患者的咳嗽是由于中心气道的阻塞所致[10]。因此，CVA 的最早发现者是谁取决于如何定义 CVA。日本咳嗽诊治指南将 CVA 定义为以咳嗽为唯一症状的特殊类型哮喘，承认 Corrao 等为 CVA 概念的最早描述者，而认为 Glauser 和 McFadden 等报道的病例虽有突出的咳嗽症状，但伴有喘息和呼吸困难症状，肺部可能闻及哮鸣音，应该属于以咳嗽为主的哮喘（cough predominant asthma）的范畴[11]。我国咳嗽诊治指南和世界大多数咳嗽诊治指南一样，将 CVA 定义为以咳嗽为唯一或者主要症状的特殊类型哮喘混合体，并没有将两者进行区分，概念混合使用，认同 Glauser 为 CVA 概念的首先提出者[1, 12]。我国的定义不强调以咳嗽为唯一症状或主要症状 CVA 之间治疗和临床结局的可能差别，方便临床使用，但也可能不如日本咳嗽指南描述的 CVA 那样精细。
咳嗽容易识别并能客观测定，而喘息则可以通过描述和肺部听诊确定，因此患者对咳嗽和喘息的认知往往成为 CVA 诊断的主要临床依据。但有些患者不能准确描述喘息症状，会把活动后气促、持续咳嗽导致患者体力消耗和肺通气暂时停顿引起的胸闷或者轻微气急当作喘息，也有些患者因咳嗽症状剧烈而倾注过多的关注，忽略了居于相对次要地位的喘息症状或者出现的细微喘鸣音，可能造成 CVA 和典型哮喘之间的混淆。再则，喘息往往具有间隙性发作的特点，在休息或者夜间睡眠状态下出现的轻微喘息往往不被人注意，形成 CVA 以咳嗽为唯一症状的假象。因此，即使 CVA 患者描述慢性咳嗽为唯一症状，也不能完全排除不被感知的喘息可能。日本 Enseki 等[13] 用呼吸音分析仪记录并分析了 9 例无喘息症状、肺部听诊无哮鸣音 CVA 患儿的肺部呼吸音，发现 7 例 CVA 患儿显现出类似喘鸣音的音谱，吸入 β2 肾上腺素受体激动剂后喘鸣音谱改变几乎完全消失。因此，以咳嗽为唯一症状 CVA 可能存在人耳无法闻及的喘鸣样声音以及轻微的可逆性气道阻塞，在一定程度上支持 CVA 患者喘息阈值高于典型哮喘，故 CVA 患者呈现出只咳不喘的假说[14] 。
无论以咳嗽为唯一或主要症状的 CVA，均具有哮喘的基本特征，喘息可能以某种人耳能闻及或者不能闻及的客观状态存在，反映了可逆性支气管收缩导致的临床表现或者症状程度感知差异，奠定了 CVA 或者哮喘临床异质性的基础。
2、CVA 如何进行病情严重程度评估
CVA 诊断建立后，需要给予病情严重程度评估，以便于进行规范或者个体化治疗。典型哮喘已经有了成熟的病情严重程度评估体系，如分别以哮喘发作频率和峰流速变异率等为评估内容以及控制症状所需治疗级别为基础的病情严重程度分级[15]。不过，这些病情严重程度评估体系均针对有喘息症状的典型哮喘，没有咳嗽评价内容或者内含的咳嗽条款并不作为重要评估终点。鉴于 CVA 目前普遍认为属轻微的哮喘或者典型哮喘的前期阶段[16]，并没有明显的喘息和呼吸困难症状，如果套用典型哮喘的病情严重程度分级，很容易因每天存在的咳嗽症状评为中度或者重度持续，导致病情高估并给予不必要的过强治疗力度。目前虽无明确规定，但不主张把典型哮喘的评估方法如 ACT 评分简单照搬应用于 CVA 的临床评价。
CVA 的突出症状为咳嗽，因此咳嗽严重度的定量或半定量分析为临床病情判断的重要内容和步骤。 主观咳嗽评分常用视觉模拟量表和咳嗽症状积分，生活质量则多用莱赛斯特咳嗽量表（Leicester cough questionnaire，LCQ）进行评价，咳嗽敏感性则用辣椒素吸入激发试验进行测定。 这些问卷和检测方法简单方便，有很好的重复性和治疗反应性，可以反复测量，联合使用可以相互补充，以全面了解 CVA 病情和评价药物治疗效果[17] 。 近年来 24 h 咳嗽频率测定为更客观和准确的评定手段，已经成为 CVA 咳嗽严重度测定的金标准，但目前仅用于咳嗽相关的临床研究，尚未在日常临床实践中推广使用[18] 。
辅助检查包括气道反应性检查、呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide）测定、诱导痰细胞分析、血嗜酸性粒细胞计数、血清总 IgE 或过敏原特异性 IgE 测定和过敏原皮肤点刺试验等，其意义和价值与典型哮喘一样，对判断 CVA 患者嗜酸性粒细胞气道炎症性质或程度以及机体的过敏状态很有帮助，有利于 CVA 的整体病情评估[15]。
3、支气管舒张剂在 CVA 诊治中有何价值
CVA 的发生机制与支气管收缩或者嗜酸性粒细胞性气道炎症分别刺激分布于气管支气管黏膜上皮细胞基底部或者上皮细胞之间的咳嗽感受器有关[11]。支气管收缩主要兴奋对机械刺激敏感的咳嗽受体（cough receptor），而气道炎症释放的炎性介质则主要刺激对化学刺激敏感的 C 传入神经纤维[19]，但伴发的气道黏膜肿胀也可因牵拉机械作用而激活咳嗽受体导致咳嗽，这也是支气管舒张剂和抗炎药物治疗 CVA 的病理生理基础。早期 Corrao 等[7]报告的 CVA 患者咳嗽症状均在使用支气管舒张剂治疗后缓解或消失。支气管舒张剂特别是 β2 受体激动剂对气道咳嗽感受器的敏感性或咳嗽中枢无抑制作用，故本身并无直接镇咳效用。虽然为诊断 CVA 的重要条件之一，但气道高反应性并不能预测支气管舒张剂能缓解咳嗽症状[20]。日本咳嗽诊治指南认为气道高反应性并非 CVA 的最重要特征，基本特征应该为咳嗽对支气管舒张剂治疗有反应，其他病因引起的慢性咳嗽用支气管舒张剂治疗不可能有效[11]。因此，支气管舒张剂治疗后咳嗽症状缓解或者消失而不是气道高反应性应该是诊断 CVA 的基本条件。有鉴于此，我国 2009 年的咳嗽指南也将支气管舒张剂治疗有效作为 CVA 的诊断标准[21]。不过，我们随后的研究显示有近 24% 的 CVA 患者用单纯支气管舒张剂治疗无效，需要吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）或者与长效 β2 受体激动剂（long-acting β2 agonist，LABA）的联合制剂（ICS/LABA）等治疗才能缓解咳嗽症状，证实支气管舒张剂治疗无效并不能排除 CVA[22]。广州医科大学赖克方教授团队新近的随机双盲临床试验也证实只有 62% 的 CVA 患者对口服 β2 受体激动剂班布特罗治疗有反应[23]。进而，目前也有证据表明支气管舒张剂也能明显缓解慢性阻塞性肺疾病患者的咳嗽症状[24]，打破了仅 CVA 的咳嗽用支气管舒张剂治疗有效的固有观念。上述研究发现和认识导致了 2015 年我国咳嗽诊治指南有关 CVA 诊断标准的修订，以抗哮喘治疗有效代替了支气管舒张剂治疗有效作为 CVA 的确诊标准[1]。
尽管支气管舒张剂治疗有效已不再作为 CVA 的诊断标准，但其在慢性咳嗽经验性的治疗仍有其独特作用。因设备和技术条件无法进行支气管激发试验时，CVA 的诊断常面临困难，对疑似 CVA 患者给予经验性治疗为诊断疾病和解除患者咳嗽痛苦的合理选择。此时，支气管舒张剂能有效治疗 CVA 的咳嗽特征有助于建立 CVA 的临床诊断，便于与激素敏感性咳嗽的其他类型如嗜酸性粒细胞性支气管炎和变应性咳嗽进行鉴别[25]。如慢性咳嗽患者预先给予速效 β2 受体激动剂沙丁胺醇吸入治疗 1 周，症状缓解或消失者临床可以诊断为高可能性 CVA，后续可给予 CVA 的标准抗炎如 ICS/LABA 或单纯 ICS 吸入维持治疗；而初始支气管舒张剂治疗无效的慢性咳嗽患者随后再给予 ICS/LABA 治疗，有效者可为支气管舒张剂抵抗的 CVA、嗜酸性粒细胞性支气管炎和变应性咳嗽中的任何一种，无效则可排除包括 CVA 在内的激素敏感性咳嗽的可能性[26]。
4、CVA 如何进行规范的气道抗炎
CVA 需要气道抗炎治疗已经达成共识，但如何抗炎以及抗炎疗程尚无一致意见。国内新版咳嗽指南推荐 CVA 采用和典型哮喘相同的治疗原则，认为 ICS 联合支气管舒张剂治疗比单用 ICS 能更快速或更有效缓解患者的咳嗽症状，推荐使用 ICS 和支气管舒张剂的联合制剂（ICS/LABA），白三烯受体拮抗剂治疗也有效[1]。而新版美国咳嗽诊治指南则推荐 CVA 治疗首选 ICS 抗炎，疗效不佳可增加 ICS 剂量或者试用白三烯受体拮抗剂[4]。因此，新版美国咳嗽诊治指南对 CVA 推荐的抗炎强度弱于我国咳嗽指南，不特别主张使用 ICS/LABA 治疗 CVA。国内外这种认识差异的原因在于早期 CVA 治疗研究时 ICS/LABA 尚未问世，所有的循证医学证据均来自 ICS 的研究报告。再则 CVA 为很轻微的哮喘，后面基于其在典型哮喘的治疗优势顺推 ICS/LABA 对 CVA 肯定有效，终点结局可以预测缺乏相应的临床研究热情，导致近年来几乎没有 ICS/LABA 治疗 CVA 疗效的有质量研究报告。但鉴于效果和药物的可获得性，ICS 和 ICS/LABA 应该都可以作为 CVA 的抗炎治疗选择。
使用 ICS 或 ICS/LABA 治疗 CVA 的疗程尚无一致意见。我国咳嗽诊治指南推荐治疗时间不少于 8 周，但只有起点而未设定治疗终点[1] 。临床观察研究发现，未经 ICS 抗炎治疗的 CVA 在 3～4 年内有 30%～40% 可逐渐出现喘息症状发展成典型哮喘[16, 27] ，长期 ICS 维持治疗有可能明显减少 CVA 向典型哮喘的演变风险，改善 CVA 的预后[16] 。但大部分 CVA 患者的自然病程和结局是长期停留在单纯咳嗽阶段，并不向典型哮喘的喘息进展[28] 。众多临床证据表明 CVA 并非均一，也是一种异质性疾病，可能存在单纯咳嗽型和喘息演变型两种临床亚型[13, 28] 。对单纯咳嗽型 CVA，缓解患者咳嗽症状和改善生活质量为主要治疗目标，持续气道抗炎治疗既没有现实的必要性，因患者依从性差也缺乏临床实践可行性，采取经临床研究验证并得到 GINA 推荐的轻型哮喘第 1～2 级治疗即按需气道抗炎策略可能是理想的选择[29-30] ；而对喘息演变型 CVA，长期气道抗炎治疗有助于控制病情和阻止 CVA 向典型哮喘发展，应该是必然的治疗措施[16] 。目前的问题是缺乏合适的方法和生物标志物对上述两种亚型的 CVA 进行有效筛选和识别。有研究显示喘息演变型 CVA 较单纯咳嗽型 CVA 的发病年龄更轻、诱导痰嗜酸性粒细胞增加更明显、气道反应性更高以及病程更长[16, 28, 31-32] 。但由于这些研究纳入的病例数均很少，得出的结论尚不足于强力支撑 CVA 患者长期气道抗炎等差异化治疗的决策，需要进一步深入研究以阐明这些问题。我科目前采用的策略先给予 CVA 患者标准剂量的 ICS/LABA 吸入治疗 1 个月，咳嗽症状消失后维持治疗 1 个月，然后剂量减半再治疗 2 个月，减量期间症状不复发者停止治疗，总疗程一般为 4 个月。停药后咳嗽马上复发者给予长期抗炎维持治疗，以后间断咳嗽复发者则按需进行抗炎治疗[26] 。
综上所述，CVA 在概念、病情评估、支气管舒张剂应用以及气道抗炎策略等方面还存在争议，可能也体现了 CVA 有别于典型哮喘的特殊之处。对这些争议问题进行广泛的讨论和进一步的临床研究，有可能加深对 CVA 的认识，推进 CVA 的规范化、个体化和精细化管理上一个新台阶。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
参考文献略。
引用本文：张利, 邱忠民. 咳嗽变异性哮喘的争议问题. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(9): 609-612. doi: 10.7507/1671-6205.202108047
本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」
原链接戳：咳嗽变异性哮喘的争议问题