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摘要
目的探讨复发性多软骨炎(relapsing polychondritis,RP)呼吸道受累的临床特点。方法对2005年12月至2019年9月在北京协和医院住院的RP患者的临床资料进行回顾性分析，重叠其他疾病可影响分析结果者予以排除。结果最终193例RP患者纳入本研究。呼吸道受累RP患者为149例(77.2%)，其中气管壁增厚最常见，为123例(82.6%)；支气管软化100例(67.1%)，气管软化80例(53.7%)，声门下狭窄28例(18.8%)。呼吸道受累RP患者较非呼吸道受累RP患者发病更年轻[(43.3±11.1)岁vs.(49.9±14.6)岁，P=0.014)]，诊断延迟时间[中位数(四分位间距):8(4～14)月vs. 5(2.25～11)月，P=0.044]更长，更容易出现胸肋软骨受累。结论呼吸道受累的RP患者发病早，不易诊断，更常出现胸肋软骨受累。
关键词：复发性多软骨炎；呼吸道受累；临床特点
复发性多软骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一种罕见的、系统性炎症性疾病。主要累及富含软骨成分的耳、鼻、喉、气管、关节，也可引起皮肤黏膜、眼、心血管、肾脏及神经系统全身多系统受累[1]。该病异质性强，早期表现不特异，常导致诊断延误和误诊。RP的病因目前尚不清楚，研究提示与自身免疫反应关系密切。呼吸道受累是RP预后不良因素，且为本病首要死亡原因[2-3]。国外报道整个病程中，呼吸道受累比例为20%～50%[3-5]。我国Lin等[6]报道呼吸道受累占69%，张海艇等[7]研究发现呼吸系统受累的RP患者高达81.7%，均高于国外。本研究对2005年12月至2019年9月在北京协和医院住院的RP患者进行回顾性分析，旨在总结呼吸道受累的RP患者的临床特点，提高临床医生对本病的认识。
1、对象与方法
1.1 患者纳入
通过北京协和医院病例检索系统，检索到2005年12月至2019年9月共212例RP患者在北京协和医院住院治疗。RP的诊断采用McAdam或Damiani 标准，具有争议的病例由北京协和医院风湿免疫科主治及以上专科医生进行诊断。其中19例并发其他结缔组织病、系统性血管炎、脊柱关节病、实体肿瘤、普通变异型免疫缺陷病、骨髓增生异常综合征、肺结核患者被排除，最终193例患者纳入本研究。
1.2 研究方法
呼吸道受累包括气管软化、支气管软化、气管壁增厚以及声门下狭窄[8]，具体定义如下，气管软化：支气管镜或动态CT检查示气管前壁或(和)侧壁压扁≥50%[9]；支气管软化：支气管镜或动态CT检查示支气管及以下分支塌陷；气管壁增厚：胸部CT检查示气管壁增厚>3 mm[10]；声门下狭窄：喉镜检查示声门下病理性狭窄。通过以上定义将193例RP患者分为149例呼吸道受累组和44例非呼吸道受累组。两组间进行单因素分析，比较组间人口学特征、临床表现及实验室检查结果。诊断延迟时间定义为从RP起病到明确诊断时的时间间隔。
其他器官受累定义如下，耳受累：包括耳廓软骨炎、感音及传音性耳聋和前庭功能障碍。鼻受累：鼻梁或鼻尖红肿、鞍鼻畸形、鼻梁塌陷及鼻中隔穿孔。眼受累：包括结膜炎、浅层巩膜炎、巩膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、角膜溃疡和视网膜脱离、视网膜血管炎等视网膜病变。四肢关节受累：包括关节炎和关节痛两部分，关节炎指晨僵超过30 min和关节压痛、或关节肿胀、或关节积液、或骨扫描示关节炎性病变；关节痛定义为关节疼痛，无上述关节炎表现。胸肋软骨受累：包括胸骨柄关节、胸锁关节、肋骨软骨关节受累，指患者出现胸痛并随呼吸加重、或上述部位压痛、或骨扫描示胸肋软骨炎。心血管受累：超声心动图提示主动脉瓣或二尖瓣关闭不全、增厚及返流，主动脉瘤、主动脉根部扩张，心电图示右束支或房室传导阻滞，除外其他原因的心包炎、心肌炎或动脉炎。皮肤黏膜受累：无菌性脓疱、口腔溃疡、荨麻疹、紫癜、丘疹、结节、远端皮肤溃疡、远端坏死、血管性水肿、浅表性静脉炎、网状青斑、中性粒细胞性皮肤病及Sweet综合征。肾脏受累：蛋白尿(24 h尿蛋白>0.2 g)、血尿、血肌酐升高；肾脏穿刺活检病理示节段坏死性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病或肾小管间质性肾炎，且除外其他可能的原因。神经系统受累：经神经内科医师证实的中枢或外周神经系统受累。
1.3 统计学分析
使用SPSS26.0软件进行统计分析，计量资料以均值±标准差或中位数(四分位间距)表示，分类资料以例数(百分比)表示，计量资料的组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类资料的组间比较采用卡方检验。均采用双尾显著性检验，P<0.05为差异有统计学意义，使用SPSS26.0软件进行统计分析。
2、结果
2.1 呼吸道受累RP患者人口学特征和呼吸道受累特点
193例RP患者中，呼吸道受累患者为149例(77.2%)。其中，男性75例，女性74例，男女比例1∶1。起病年龄(43.3±11.1)岁，确诊年龄(45.0±10.7)岁，病程10(5～18)月，诊断延迟时间8(4～14)月(表1)。
所有患者均接受胸部CT或支气管镜检查，呼吸道受累RP患者中60例(40.3%)同时具有三种或三种以上呼吸道病变，51例(34.2%)同时有两种呼吸道病变，其余38例(25.5%)仅有单一呼吸道病变(表2)。单一呼吸道病变中，气管壁增厚最常见，为24例(16.1%)；多个呼吸道病变中，气管壁增厚、气管软化及支气管软化是最常见受累模式，为42例(28.2%)(表2)。149例呼吸道受累RP患者中,气管壁增厚123例(82.6%)支气管软化100例(67.1%)，气管软化80例(53.7%)，声门下狭窄28例(18.8%)，由此可见，气管壁增厚在呼吸道受累的RP患者中最为常见。
表1 呼吸道受累和非呼吸道受累RP患者的临床特征
#以中位数(四分位间距)表示；△包括胸肋软骨关节受累和四肢关节受累；▲共150例完善超声心动图检查，其中呼吸道受累组RP患者110例，非呼吸道受累组40例
呼吸道受累RP患者症状表现中，咳嗽128例(85.9%)，呼吸困难104例(69.8%)，咯痰102例(68.5%)，声嘶65例(43.6%)，咽痛21例(14.1%)，喉鸣12例(8.1%)，发音困难4例(2.7%)，咯血2例(1.3%)。
104例呼吸道受累RP患者接受肺功能检查，肺功能正常5例(4.8%)，表现为阻塞性通气功能障碍67例(64.4%)，混合性通气功能障碍11例(10.6%)，孤立性弥散功能下降1例(1.0%)，阻塞性通气功能障碍+弥散功能下降13例(12.5%)，限制性通气功能障碍+弥散功能下降2例(1.9%)，混合性通气功能障碍+弥散功能下降5例(4.8%)。
2.2 呼吸道受累和非呼吸道受累RP患者人口学特征、临床特点和实验室指标比较
两组患者性别分布不具有统计学差异。相对于非呼吸道受累的RP患者，呼吸道受累的RP患者起病年龄(P=0.014)、确诊年龄(P=0.007)更早，病程持续时间(P=0.016)、诊断延迟时间(P=0.044)更长(表1)。系统受累方面，呼吸道受累的RP患者更常出现胸骨柄关节受累(39.6% vs. 11.4%，P<0.001)、肋骨软骨关节受累(66.4% vs. 27.3%，P<0.001)、胸锁关节受累(40.3% vs. 13.6%，P=0.001)。非呼吸道受累的RP患者更常出现耳软骨受累(90.9% vs. 38.9%, P<0.001)、眼受累(59.1% vs. 29.5%，P<0.001)、心血管受累(47.5% vs. 20.9%，P=0.001)、神经系统受累(47.7% vs. 9.4%，P<0.001)。两组患者发热、乏力、体重下降、听力下降、前庭功能障碍、鼻受累、四肢关节受累、皮肤黏膜受累、肾脏受累比较差异无统计学意义。实验室指标方面，非呼吸道受累组抗核抗体(ANA)阳性率高于呼吸道受累组(27.3% vs. 11.4%，P=0.010)。红细胞沉降率、超敏C反应蛋白、白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白计数、血小板计数及抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)在两组RP患者间差异无统计学意义(表1)。
2.3 治疗和转归
呼吸道受累RP患者中146例(98.0 %)住院期间接受了糖皮质激素治疗，2例(1.3%)患者仅支气管扩张剂保守治疗，1例(0.7%)患者因肺部感染，暂缓激素和免疫抑制剂治疗。接受激素治疗的患者中，11例(7.4%)予泼尼松10～30 mg/d治疗，135例(90.6%)予泼尼松>30 mg/d治疗，26例(17.4%)使用甲泼尼龙1 g/d×3 d的冲击治疗。呼吸道受累RP患者133例(89.3%)患者联合免疫抑制剂治疗，使用环磷酰胺131例(87.9%)，甲氨蝶呤13例(8.7%)，环孢素10例(6.7%)，雷公藤多苷7例(4.7%)，硫唑嘌呤3例(2.0%)，他克莫司3例(2.0%)。使用静脉用人免疫球蛋白6例(4.0%)。此外，使用新型生物制剂16例(10.7%)，其中依那西普5例(3.4%)，托珠单抗4例(2.7%)，英夫利西单抗3例(2.0%)，托法替布2例(1.3%)，阿达木单抗2例(1.3%)。6例(4.0%)患者因气道严重狭窄接受气管切开或气管套管置入，3例(2.0%)患者经治疗后病情仍持续加重，最终因呼吸衰竭死亡，余140例(94.0%)患者病情均好转。
3、讨论
RP是一种罕见的自身免疫性疾病，以软骨反复炎症为特点，可累及包括耳、鼻、喉、眼、关节、心血管、肾脏及神经系统在内的多个脏器。该病异质性强，临床表现多样，常导致诊断延误和误诊。RP呼吸道受累可导致患者窒息，甚至死亡。多个研究表明RP呼吸道受累是该病首要死亡因素[3,11]。我国RP患者呼吸道受累比例显著高于国外[6-7]，表明该病在不同人种中的受累模式存在差异。总结我国RP患者呼吸道受累特点，提高临床医生对RP患者呼吸道受累的认识具有重要意义。
本研究显示呼吸道受累RP患者达到77.2%，与既往北京协和医院的一项单中心回顾性研究结果[7]类似，但高于国外报道[3-5]，这种差异可能是由于本研究仅收集住院患者资料进行分析，而无呼吸道受累患者多在门诊治疗以及种族差异相关。人口学特征方面，呼吸道受累RP患者起病年龄和确诊年龄更早，病程持续时间、诊断延迟时间较非呼吸道受累RP患者更长。本研究首次大规模分析呼吸道受累的具体病变类型，研究显示气管壁增厚为RP呼吸道病变最常见形式，气管壁增厚、气管软化及支气管软化为最常见受累模式，声门下狭窄相对少见，仅出现28例患者，提示本组患者以下呼吸道受累为主。最近，Ferrada等[8]对73例RP患者进行前瞻性研究，通过聚类分析将其分为三组，第一组有耳、鼻、上呼吸道受累(14%)，第二组主要为下呼吸道受累(29%)，第三组主要表现为耳、鼻和关节受累(57%)，研究发现第二组患者不易于诊断或识别，诊断延迟时间最长。本研究患者大部分表现为下呼吸道受累，可能代表了上述研究的第二组患者。提示临床医生应加强对RP呼吸道受累的认识。
Shimizu等[11]研究发现，RP呼吸道受累和耳受累存在明显负向关联(r=-0.48)[12]。Dion等[3]研究亦发现类似关联(r=-0.245)。本研究也表明非呼吸道受累RP患者耳软骨炎发生率(90.9%)明显高于呼吸道受累组(38.9%)。此外，Dion等[3]报道心血管受累常出现在血液系统受累组中，而这组患者几乎没有呼吸道受累。日本学者也发现呼吸道受累组很少出现心血管受累，提示在法国和日本人群中呼吸道受累和心血管受累存在互斥关系[11]。本研究非呼吸道受累RP患者心血管受累的发生比例(47.5%)高于呼吸道受累组(20.9%)，提示本组患者和法国与日本RP患者的器官受累特点存在部分相似性。但国外研究发现呼吸道受累RP患者鼻受累占有优势[11]，本研究未显示该特点。此外，本研究呼吸道受累RP患者胸骨柄关节、肋骨软骨关节及胸锁关节明显高于非呼吸道受累RP患者，胸肋软骨受累或可作为呼吸道受累的危险因素。多数患者经激素和免疫抑制剂治疗病情可获得缓解/改善，提示免疫相关治疗对于改善病情具有积极的作用，少数患者需要气管切开。以上结果提示临床医生对胸肋软骨受累RP患者，应重视其呼吸道情况，以达到早期诊治的目的。
综上，我国呼吸道受累RP患者较国外更为常见，其发病年龄早，病程持续时间长，不易早期诊治。气管壁增厚为RP呼吸道病变最常见形式，呼吸道受累RP患者更易出现胸肋软骨炎症。临床医生应熟悉RP呼吸道受累特点，提高认识，争取早期诊断，积极治疗，改善预后。
参考文献：略
作者单位：100730 北京， 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，风湿免疫病学教育部重点实验室，(蒋黎、曹晓宇、赵梦珠、徐东、张烜、赵岩、曾小峰、张奉春、侯勇)；100070 北京，首都医科大学附属北京天坛医院风湿免疫科(曹晓宇)
通信作者：侯勇 E-mail：houyongjia@hotmail.com
基金项目：10.3969/j.issn.1673-8705.2021.03.011
DOI：国家自然科学基金(81671614)；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2017-12M-3-001)；国家重点研发计划(2016YFC0901500)
主编：尹佳；副主编：王良录；责编：王宇清
本文转载自订阅号「中华临床免疫和变态反应杂志」