最大限度降低新冠伤害,人类已经有了「三板斧」?
来源: 奇点网 2022-02-16

一百年前的「西班牙大流感」(H1N1)是人类的噩梦。


据统计,「西班牙大流感」导致的死亡人数在5000万到1亿之间[1]。要知道,1918年全世界人口只有18亿[1]。也就是说,每36个人中,至少有1人因「西班牙大流感」死亡。


如此高的病死率,在今天是不可想象的。


一百年后的今天,新冠肺炎肆虐全球,虽然新冠肺炎传染性强,病死率高,但是人类已经掌握了一些预防流行病的方法,能最大限度地降低新冠病毒对人类的伤害。


几种流行病毒的相关数据[1,2]


接下来,咱们就一起来看看预防新冠的「三板斧」。


公共卫生措施是预防新冠的「基石」


新冠疫情爆发后不久,科学家们就研究了新冠病毒的三种传播模式。


第一种是吸入携带新冠病毒的极细小飞沫或者气溶胶,第二种是感染者咳嗽产生的飞沫或液滴沉积在口、鼻或者眼睛的黏膜上,第三种是被新冠病毒污染的手接触了口、鼻或者眼睛的黏膜。

新冠病毒的传播方式[3]


基于以上传播方式,再结合对抗其他传染疾病积累的经验,科学家们提出了三个公共卫生预防措施:勤洗手、戴口罩和物理隔离。


至于这三个公共卫生预防措施预防新冠肺炎的效果,去年年底由澳大利亚莫纳什大学科学家领衔的研究团队,在著名医学期刊《英国医学杂志》(BMJ)发表了一篇系统评价和荟萃分析的研究论文[4]。研究结果表明,洗手、戴口罩和物理隔离这三种公共卫生预防措施都能降低新冠的发病率。接下来,我们就一起来看看三者的具体效果究竟如何。


单从洗手来看,它与新冠肺炎发病率降低53%相关,不过这个数据没有统计学意义。如果使用未校正的模型,洗手与新冠肺炎发病率降低51%相关,且有统计学意义。



戴口罩也与新冠肺炎发病率降低53%相关,虽然不同研究间异质性较大,但整体上这个数据具有统计学意义。此外,研究人员还探索了戴口罩对新冠传播和死亡率的影响,结果表明,戴口罩也可以降低这两个指标。例如一项涉及200个国家的研究表明,在强制戴口罩的国家,与新冠肺炎相关的死亡率降低了45.7%。口罩对预防新冠肺炎的重要性可见一斑。



最后一项公共卫生预防措施是物理隔离。这个研究表明,物理隔离与新冠肺炎发病率降低25%相关,也与新冠肺炎的传播和死亡率下降有关。由于物理隔离形式多样,研究人员还分别研究了不同形式物理隔离预防新冠肺炎的效果。


例如,所有关于居家隔离的研究都表明,新冠肺炎的传播性降低。从数据上看,实施居家隔离之后,新冠病毒的基本传染数下降幅度在51%-99.3%之间。不难看出,居家隔离对于阻断新冠肺炎的传播还是非常有效的。


除了居家隔离之外,研究人员还探索了封城与新冠发病率和死亡率的关系。一项涉及202个国家的研究表明,与没有实施封城措施的国家相比,实施普遍封锁的国家新发病例更少。从印度和南非的数据来看,封城后新冠发病率降幅在10.8%-14.1%。美国45个州的研究发现,封城后新冠相关死亡率每天下降2%。意大利和西班牙的研究数据更是惊人,封城4周后,新冠相关的死亡率分别降低了30%和60%。


公共卫生预防措施预防新冠的效果


总的来说,洗手、戴口罩和物理隔离等公共卫生预防措施,能有效预防新冠的传播,降低新冠发病率和死亡率。因此在有效控制住新冠疫情之前,公共卫生预防措施不能被轻视。


虽然公共卫生预防措施非常有效,但是长期执行公共卫生预防措施,对社会和个人也会带来不好的影响。在新冠肺炎疫情持续的这两年多时间里,也有很多科学家在研究公共卫生预防措施的局限性。


有一些局限性非常容易理解,例如口罩会污染环境,物理隔离会导致日常生活和就医不便,还会影响经济的发展。物理隔离还会带来一些不易察觉的影响,例如学校停课会对学生的社会、心理和教育产生不利的影响。对于成年人而言,物理隔离同样会影响他们的心理健康状况[5]


如此看来,作为防疫「基石」的公共卫生预防措施并非长久之计,尤其是在疫情长期得不到有效控制的情况下。


疫苗是预防新冠的「杀手锏」


爱德华·詹纳肯定不会想到,1796年5月14日他在一名8岁小男孩胳膊上接种的牛痘[6],会彻底改写人类对抗传染病的历史。


两百多年后的今天,在疫苗覆盖率高的国家,很多之前导致大量儿童死亡的传染病几乎消失[7]。据世界卫生组织(WHO)统计,目前的疫苗接种计划,每年可以挽救200-300万人的生命


可以说,疫苗在人类对抗疫情中厥功至伟。


尽管如此,当时人类对疫苗的保护机制仍然知之甚少,直到1970年代[8],随着科学家对免疫系统认知的加深,疫苗的保护机制才逐渐浮出水面。


今天我们已经知道,将疫苗注射到人体内后,可以诱发机体产生一系列主动免疫反应过程。首先,树突状细胞被激活,病毒抗原会被树突状细胞吞噬;随后,树突状细胞进入引流淋巴结,通过MHC分子将抗原呈递给T细胞受体(TCR),激活CD4+/CD8+T细胞[7]


被抗原激活的CD4+T细胞会进一步分化成辅助性T细胞,辅助已经识别抗原且被激活的B细胞发育成为浆细胞,合成并分泌针对疫苗抗原的特异性中和抗体[7]。于此同时,记忆性B细胞也会产生,在病毒再次感染时能迅速启动体液免疫反应。


至于被激活的CD8+T细胞,会开始分裂及克隆性扩张,并分化出抗原特异性效应和记忆T细胞。抗原特异性效应T细胞能裂解病毒感染的细胞,阻止病毒的复制和增殖[7]。而记忆T细胞保存对抗原的记忆,在遇到病原体时可迅速增殖,发挥细胞免疫作用。


疫苗激发的体液和细胞免疫反应[7]


在过去的20多年里,科学家开发出了十多种疫苗类型[7]。具体到新冠疫苗而言,目前主要有四种疫苗类型:灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗和mRNA疫苗[9]


疫苗的作用是迅速使人群形成群体免疫,从而阻止传染病大流行。那么要想终止新冠疫情,新冠疫苗的有效性究竟需要多高呢?


早在2020年7月,美国团队就开发了一个预测模型[10]。从这个模型来看,当病毒的R0是2.5时,如果疫苗的覆盖率为60%的话,疫苗有效性阈值需达80%;如果疫苗的覆盖率为75%时,疫苗有效性阈值得达到70%,才能达到预防流行病的目的。


基于这个模型,研究人员认为,新冠疫苗必须具有至少70%的有效性才能终止新冠大流行,而要想不再采用物理隔离等任何其他措施的话,疫苗必须具有80%的有效性才能基本消灭流行病。


好消息是,从临床数据来看,目前主流疫苗都能达到有效预防新冠病毒野生型毒株(有效性数据如下表)的目的。


主流疫苗有效性数据


尽管如此,还是存在多种因素会影响到新冠疫苗的有效性。因此,还需要其他的手段协助新冠疫苗,让更多人得到保护。


中和抗体是新冠疫苗的「得力助手」


时至今日,科学家已经发现,老年、免疫功能低下、基础疾病多,以及病毒的变异等会影响疫苗的有效性[18]。此外,疫苗的保护效力也会随接种时间延长而下降[19]


已经有研究表明,新冠疫苗虽然能降低癌症患者感染新冠的风险,但是对于存在免疫抑制的患者而言,仍有较高的感染风险,应考虑采取额外的风险降低策略[20]


还有一项研究发现,在接种第二剂BNT162b2疫苗6个月后,体液反应会显著降低,尤其是男性、65岁及以上人群,以及免疫抑制人群;需要特别注意的是,免疫抑制人群接种疫苗后,无论是峰值还是试验结束时的中和抗体滴度,都只有正常人的30%[21]


不同人群峰值和试验结束时的抗体滴度比较[21]


去年年底,Omicron突变株的出现进一步加深了科学家对新冠疫苗有效性下降的担忧。实际上已经有研究发现两针新冠疫苗对Omicron变异株的有效性可能会降低,虽然接种mRNA疫苗[22]或灭活疫苗加强针[23]之后,接种者血清中针对Omicron变异株的中和抗体滴度得到一定的恢复,但仍低于野生株


显然,特殊人群需要更多的保护机制。好在我们还有另一种被动免疫武器——中和抗体。


中和抗体作为从康复者血浆中筛选出的具有很强中和活性的抗体,不仅能用于新冠肺炎的治疗,还能用于新冠肺炎的暴露后/暴露前预防。


例如,中和抗体组合Casirivimab/Imdevimab在新冠感染者家庭成员中开展的3期临床试验结果显示,皮下注射单剂量能将有症状新冠感染的风险降低81%[24]。而长效中和抗体组合Tixagevimab/Cilgavimab的暴露前预防3期临床研究数据表明,与安慰剂相比,这一组合可将出现症状的新冠感染风险降低77%[25]


目前以上两种预防措施都已经获得FDA的紧急使用授权(EUA)。这表明新冠中和抗体是新冠疫苗的有力补充,可以有效保护不能接种疫苗或疫苗效果欠佳的人群。

新冠病毒电镜照片(图片来源:NIAID-RML)


去年12月8日,腾盛华创研发的抗新冠单克隆抗体组合安巴韦单抗/罗米司韦单抗(BRII-196/BRII-198)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型(包括住院或死亡)高风险因素的成人和青少年(12-17岁,体重≥40kg)新型冠状病毒感染(COVID-19)患者。


虽然安巴韦单抗/罗米司韦单抗目前还没有获得新冠预防适应证,但其超长半衰期(安巴韦单抗半衰期为44.6-48.6天,罗米司韦单抗半衰期为72.2-83.0天)[26]广谱抗病毒活性[27]超高血药浓度等特点,为其开展新冠预防的临床研究(进行中)奠定了坚实基础。


此外,去年年底发表在《自然》上的一篇文章表明,安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法保持对Omicron变异株的中和活性[28]至于背后的机制,我们已经在之前的文章中详细介绍过,感兴趣的朋友可以点击超链接阅读)。从这个角度来讲,安巴韦单抗/罗米司韦单抗组合或许能弥补新冠疫苗对Omicron变异株有效性下降的问题


总的来说,虽然新冠病毒已经在人间肆虐了两年多的时间,但是公共卫生措施、新冠疫苗和中和抗体这「三板斧」,有望帮助人类终结新冠疫情。



参考文献 :

[1].Excler J L, Saville M, Berkley S, et al. Vaccine development for emerging infectious diseases[J]. Nature medicine, 2021, 27(4): 591-600.

[2].Petersen E, Koopmans M, Go U, et al. Comparing SARS-CoV-2 with SARS-CoV and influenza pandemics[J]. The Lancet infectious diseases, 2020, 20(9): e238-e244.

[3].Harrison A G, Lin T, Wang P. Mechanisms of SARS-CoV-2 transmission and pathogenesis[J]. Trends in immunology, 2020, 41(12): 1100-1115.

[4].Talic S, Shah S, Wild H, et al. Effectiveness of public health measures in reducing the incidence of covid-19, SARS-CoV-2 transmission, and covid-19 mortality: systematic review and meta-analysis[J]. bmj, 2021, 375.

[5].Kola L, Kohrt B A, Hanlon C, et al. COVID-19 mental health impact and responses in low-income and middle-income countries: reimagining global mental health[J]. The Lancet Psychiatry, 2021, 8(6): 535-550.

[6].Pead P J. Benjamin Jesty: new light in the dawn of vaccination[J]. The Lancet, 2003, 362(9401): 2104-2109.

[7].Pollard A J, Bijker E M. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments[J]. Nature Reviews Immunology, 2021, 21(2): 83-100.

[8].https://www.nature.com/articles/d42859-020-00007-6

[9].陈科达, 李超男, 史丹蓉,等. 新型冠状病毒疫苗的研究进展[J]. 中华临床感染病杂志, 2021, 14(1):8.

[10].Bartsch S M, O'Shea K J, Ferguson M C, et al. Vaccine efficacy needed for a COVID-19 coronavirus vaccine to prevent or stop an epidemic as the sole intervention[J]. American journal of preventive medicine, 2020, 59(4): 493-503.

[11].El Sahly H M, Baden L R, Essink B, et al. Efficacy of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine at completion of blinded phase[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(19): 1774-1785.

[12].Thomas S J, Moreira Jr E D, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine through 6 months[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(19): 1761-1773.

[13].Falsey A R, Sobieszczyk M E, Hirsch I, et al. Phase 3 safety and efficacy of AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) Covid-19 vaccine[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(25): 2348-2360.

[14].Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al. Safety and efficacy of single-dose Ad26. COV2. S vaccine against Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(23): 2187-2201.

[15].Heath P T, Galiza E P, Baxter D N, et al. Safety and efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 vaccine[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(13): 1172-1183.

[16].Tanriover M D, Doğanay H L, Akova M, et al. Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey[J]. The Lancet, 2021, 398(10296): 213-222.

[17].Al Kaabi N, Zhang Y, Xia S, et al. Effect of 2 inactivated SARS-CoV-2 vaccines on symptomatic COVID-19 infection in adults: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2021, 326(1): 35-45.

[18].Tregoning J S, Flight K E, Higham S L, et al. Progress of the COVID-19 vaccine effort: viruses, vaccines and variants versus efficacy, effectiveness and escape[J]. Nature Reviews Immunology, 2021, 21(10): 626-636.

[19].Lin D Y, Gu Y, Wheeler B, et al. Effectiveness of Covid-19 Vaccines over a 9-Month Period in North Carolina[J]. New England Journal of Medicine, 2022.

[20].Wu JT, La J, Branch-Elliman W, et al. Association of COVID-19 Vaccination With SARS-CoV-2 Infection in Patients With Cancer: A US Nationwide Veterans Affairs Study. JAMA Oncol. 2021.

[21].Levin E G, Lustig Y, Cohen C, et al. Waning immune humoral response to BNT162b2 Covid-19 vaccine over 6 months[J]. New England Journal of Medicine, 2021.

[22].Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, et al. Omicron-B. 1.1. 529 leads to widespread escape from neutralizing antibody responses[J]. 2021.

[23].Yu X, Wei D, Xu W, et al. Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 Omicron variant to booster-enhanced neutralization[J]. medRxiv, 2021: 2021.12. 17.21267961.

[24].O’Brien M P, Forleo-Neto E, Musser B J, et al. Subcutaneous REGEN-COV antibody combination to prevent Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(13): 1184-1195.

[25].https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/azd7442-prophylaxis-trial-met-primary-endpoint.html

[26].Zhang Y, Hao X, Ma J, et al. Phase 1 safety and pharmacokinetics studies of BRII-196 and BRII-198, SARS-CoV-2 spike-targeting monoclonal antibodies[J]. medRxiv, 2021.

[27].Wang R, Zhang Q, Ge J, et al. SARS-CoV-2 variants resist antibody neutralization and broaden host ACE2 usage[J]. bioRxiv, 2021.

[28].Liu L, Iketani S, Guo Y, et al. Striking Antibody Evasion Manifested by the Omicron Variant of SARS-CoV-2[J]. nature, 2021.


本文内容来源自「奇点网」,作者:BioTalker

本文完

排版:Jerry

929