分享
摘要
本文系统复习了2020年11月至2021年10月期间国内外权威杂志中关于间质性肺疾病的文献，重点关注特发性肺纤维化（IPF）患者中抗纤维化药物治疗的现状及对其预后的影响、结节病的欧洲诊疗共识和治疗推荐、过敏性肺炎的CHEST专家共识、进展型纤维化性ILD的中国专家观点、多种结缔组织疾病相关性间质性肺疾病的诊疗进展。
2021年国内外关于间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的研究主要集中在特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、结节病、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病（connective tissue disease associated ILD，CTD-ILD）几大方面。关于IPF，主要关注了抗纤维化药物的应用现状、对于IPF预后的影响等；关于结节病，英国胸科学会（BTS）制定了肺结节病诊疗共识、欧洲呼吸病学会（ERS）则提出了治疗结节病的临床使用指南；关于HP，Chest刊发了HP的诊疗专家共识以及吸入相关性ILD的临床特征研究；关于CTD-ILD的研究内容比较丰富，澳大利亚提出了CTD-ILD的诊疗共识、Chest刊发了干燥综合征肺部疾病的诊疗指南，多项研究对类风湿关节炎相关性ILD（rheumatoid arthritis associated ILD，RA-ILD）、系统性硬化症相关性ILD（systemic sclerosis associated ILD，SSc-ILD）和炎性肌病相关性ILD（idiopathic inflammatory myopathy associated ILD，IIM-ILD）进行了诊断、治疗方面的探索。我国学者主要关注了进展型纤维化性间质肺疾病（progressive fibrosing ILD，PF-ILD）和结节病的少见肺外表现等方面的内容。由于篇幅有限，本年度综述未能纳入2021年度的ILD方面的所有优秀文献。
一、IPF的诊疗进展
由于EB病毒及巨细胞病毒等可能参与了IPF的发病过程，Blackwell等［1］发表了关于已接受吡非尼酮治疗的IPF患者接受缬更昔洛韦或安慰剂治疗的Ⅰ期临床研究结果：缬更昔洛韦联合吡非尼酮治疗IPF的安全性和耐受性良好，有望开展进一步的临床试验。
吡非尼酮和尼达尼布这2种治疗IPF的药物在国内已上市数年，但因为费用和不良反应等多种因素，尚未在IPF患者中普及。美国近期进行的一项调研结果显示［2］ ：2014年10月1日至2019年7月31日期间，10 996例IPF患者中，仅13.2%使用了吡非尼酮和（或）尼达尼布，相对年轻的男性、合并症少的患者使用抗纤维化药物的比例较高；上述接受抗纤维化药物的IPF患者中，42.8%的患者中途停药；自付费用高可能是一个重要因素（尼达尼布每月自付397.51美元、吡非尼酮每月自付394.49美元）。在临床实际工作中，我们更关注上述抗纤维化药物对于IPF到底疗效如何？Durheim等［3］ 发表了关于北欧多国的重症IPF抗纤维化治疗的现实世界研究结果：502例入组的IPF患者中，重症患者达13%；重症IPF患者接受抗纤维化药物治疗后，FVC的年下降率（+28 ml）低于轻-中度IPF患者（-125 ml）；但是重症患者的总体预后仍差于轻-中度患者（未肺移植生存、未肺移植疾病进展均更高）。进一步说明吡非尼酮、尼达尼布仅能延缓IPF的FVC下降，但并不改善死亡风险。日本回顾性分析了自2009年至2018年接受上述抗纤维化药物治疗的IPF患者的现实世界数据，发现在入组后第1、2、3年累计发生急性加重（acute exacerbation of IPF，AE-IPF）的比例分别为9.3%、22.1%、25.0%，按照吡非尼酮组/尼达尼布组分别统计为2.1%/18.6%、20.4%/25.2%、22.6%/29.6%；不过两组患者在发生急性加重后的3个月病死率相当（61.1%/61.5%）［4］ 。此外，韩国发表的近17年的全国IPF队列研究表明［5］ ：2018年队列（2012年至2018年入组）与2008年队列（2002年至2008年入组）比较，前者更年轻、临床表现、胸部CT的蜂窝状表现以及接受外科肺活检的比率更少；2008年队列中的IPF患者与2018年队列中未接受抗纤维化治疗的IPF亚组患者的生存率相当；2018年的队列中，接受抗纤维化药物治疗的患者病死率较低，接受糖皮质激素（简称激素）治疗的患者病死率较高。
二、肉芽肿性肺疾病
结节病方面的文献主要来自欧洲，继2019年中国肺结节病专家共识［6］、2020年美国结节病共识的问世［7］，2021年欧洲专家推出了肺结节病诊疗共识以及治疗结节病的临床实用共识［8, 9］，从结节病的临床评价、诊断、治疗、随诊监测以及宣教等方面提出了肺结节病诊疗方面的专家意见，指出肺受累常见但一般不影响结节病患者的预后，尤其突出了对肺结节病患者心脏结节病和肺动脉高压的重视［8］：（1）在临床评价中，要关注肺外结节病的筛查，常规对初诊患者进行血常规、肝肾功能和血钙、12导联心电图的检查，关注是否有乏力、情绪变化以及职业接触史的询问，若有眼部症状则需要常规眼科就诊；（2）重视筛查心脏结节病、结节病性肺动脉高压：对于有气短的结节病患者、肺功能异常与临床-影像不匹配时，要警惕心脏结节病、肺动脉高压的可能，进行心电图、心脏彩色多普勒超声，疑诊者进一步行心脏增强核磁、PET-CT等检查；有心悸的结节病患者安排24 h心电图。（3）诊断和治疗过程中都要高度重视患者的意愿，根据临床表现和胸部影像学的情况来决定是否安排多学科讨论、气管镜及相关的镜下操作；若需要激素治疗，则泼尼松起始量建议20~40 mg/d，必要时的免疫抑制剂首选甲氨蝶呤（MTX）；终末期的肺结节病、结节病相关性肺动脉高压患者可考虑肺移植；重视长期随诊患者安排规的肺功能检查，若需要治疗调整，建议务必到专科医院就诊。
ERS专家对于结节病的治疗共识中指出［9］ ：（1）对于肺结节病，若结节病可能给患者带来肺功能受损或致命，建议激素治疗；若激素治疗后疗效不佳或有严重不良反应，建议加用MTX；若激素联合免疫抑制剂疗效欠佳，则建议加用英夫利昔单抗；（2）对于皮肤结节病，若局部治疗效果欠佳，建议口服糖皮质激素；若激素口服疗效欠佳，建议加用英夫利昔单抗；（3）对于有心脏停搏、心律失常、心肌病等心脏结节病患者，建议口服糖皮质激素和（或）联合免疫抑制剂；（4）对于神经结节病患者，建议口服糖皮质激素；若疗效欠佳，建议联合MTX；若激素联合免疫抑制剂仍疗效欠佳，建议加用英夫利昔单抗；（5）对于伴有明显乏力的结节病患者，建议积极的康复训练和呼吸肌锻炼6~12周；若经过康复训练疗效欠佳，建议在此基础场加用D-哌醋甲酯或阿莫非尼8周。（6）对于细小神经纤维病的结节病患者，尚无可参考的专家推荐意见。
中国专家则主要以病例报道的形式讨论了结节病的少见肺外表现：张浩宇等［10］ 报道了结节病并淋巴管肌瘤病的1例病例，并结合文献进行了详细的分析和讨论；建议在结节病患者出现肺内囊性病变时需要警惕合并淋巴管肌瘤病的可能，推测 mTOR通路的失调可能在上述合并情况中起到一定作用。李南等［11］ 、杨澄清等［12］ 分别报道了结节病合并胸腔积液的病例特点，乳糜胸是结节病的一种罕见表现，可能与肉芽肿侵犯淋巴组织阻塞淋巴管导致淋巴回流障碍有关；而结节病胸膜病变导致胸腔积液的患者，主要需要与肺结核、结核性胸膜鉴别，虽然这类患者血清和胸腔积液中的ACE均不高，但常合并典型的淋巴管周边型肺内多发小结节等典型的肺结节病的影像学表现。周燕琳等［13］ 报道了伴有外周血及支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞升高而被误诊为肺结核的结节病病例，江倩等［14］ 报道了以肺动脉高压为首发表现的肺结节病病例；洪雪莲等［15］ 则报道了一组以肌肉肿块为首发表现的10例结节病患者：均为女性，有典型的肺结节病的影像学表现，均经受累部位的横纹肌活检发现非坏死性肉芽肿性炎，大部分患者接受了糖皮质激素和（或）免疫抑制剂的治疗，预后相对较好：7例平稳或好转，3例复发。通过上述病例报道，丰富了结节病的肺外受累或少见并发症的临床图谱。
在HP方面，Chest专家从患者、医生关心的角度就HP诊断相关的14个问题，提出专家意见［16］ ：对于疑诊的HP患者，详细进行可能的过敏原的类型、程度以及相关性的病史询问，明确过敏原是职业暴露相关还是环境相关；若过敏原与职业暴露有关，则建议联合职业病与劳动卫生领域专家共同讨论和确定；对于初诊的HP患者，先根据胸部HRCT来分类（纤维化型HP vs 非纤维化型HP）；若过敏原能明确，则避免接触过敏原使得HP病情改善可以作为支持HP的诊断依据，但脱离过敏原后病情未改善不能排除HP；对于疑诊的HP患者，不能仅凭药物治疗有效诊断HP、或仅凭药物治疗无效来排除HP；也不能单凭血清特异性抗原的IgG、IgA抗体的结果来诊断或排除HP；不建议安排吸入过敏源试验、抗原特异性的淋巴细胞增殖试验来证实HP的诊断；胸HRCT的表现在HP的诊断中只能起到辅助诊断价值，需要多学科讨论来确诊HP；对于有过敏原暴露史、典型的临床和胸HRCT表现的HP疑诊患者，不必安排支气管镜获取支气管肺泡灌洗液化验。而对于结合临床资料、实验室化验结果、胸部影像学以及支气管镜检查仍未能诊断的疑诊HP患者，而肺组织活检结果又可能指导治疗决策时，建议安排肺活检。接受肺活检的HP疑诊者，建议通过临床-影像-病理多学科讨论来给出最后诊断。关于吸入致敏原对ILD的可能的影响，Lee等［17］ 发现纳入的156例ILD患者中，虽然仅有14%诊断为HP，但有65%的患者有生活环境和（或）职业环境致敏原的暴露史，男性患者为主；且有致敏原暴露史的患者未接受肺移植生存率更低。
三、CTD-ILD
澳大利亚和新西兰胸科学会（简称大洋洲胸科学会）从诊断、治疗方面推出了CTD-ILD的总体诊疗推荐、各个常见的CTD-ILD的具体诊疗推荐共识［18］：提出非特异性间质性肺炎（NSIP）型是CTD-ILD的最常见形态学表现，不推荐CTD-ILD患者常规完善肺活检，建议综合临床、血清学和胸HRCT表现经多学科讨论后诊断CTD-ILD；对于多学科讨论后仍不确定的患者，可以考虑肺活检。CTD-ILD的治疗方案决策时需要兼顾CTD（具体的CTD诊断及病程）、ILD（严重程度、形态学表现等）、CTD的肺外受累情况以及患者的具体情况：对于炎症渗出为主的CTD-ILD患者，积极的糖皮质激素联合免疫抑制剂的方案可能痊愈，而纤维化为主的CTD-ILD患者，糖皮质激素联合免疫抑制剂可以控制、改善病情，但未必能逆转ILD病变，抗纤维化药物的疗效在大洋洲尚未被公认。在随诊中，要重视肺功能检查以及警惕机会感染、潜在的肝炎和结核感染等的复发。此外，对于SSc-ILD、RA-ILD、IIM-ILD、具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性ILD、CTD-ILD合并肺高压等方面提出了专家推荐意见。非药物治疗方面，则重点关注了肺康复、氧疗、姑息治疗、肺移植等方面。
美国的多学科专家组首次提出了干燥综合征呼吸系统受累诊疗方面的专家指南［19］ ：根据干燥综合征患者是否有呼吸系统临床表现制定不同的筛查方案，进而根据受累部位和病变性质（上、下气道受累、间质性肺疾病、淋巴增生性疾病）提出不同的诊疗方案，对于干燥综合征相关性ILD：诊断方面，除了胸HRCT外，要重视肺功能、血氧含量的监测；根据CT和肺功能受损程度来进行疾病严重程度的分级并给予不同的治疗推荐：病情轻或无症状者，可以临床观察；中-重度者给予口服中等量激素、口服激素联合免疫抑制剂（霉酚酸酯或硫唑嘌呤），若仍无效，建议根据ILD病情升级治疗：出现进展性肺纤维化者建议联合抗纤维化药物治疗，若以炎症性病变进展为主，建议联合利妥昔单抗或环磷酰胺或钙调蛋白酶抑制剂，并密切监测ILD病情和合并症，必要时肺移植、姑息治疗；复发或急进性进展型ILD患者，则给予大剂量激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺或尝试肺移植。
关于SSc-ILD方面的诊疗进展：从欧洲硬皮病数据库EUSTAR看［20］ ，826例纳入的SSc-ILD患者的异质性很大：27%的患者在入组1年内病情呈现缓慢或快速进展；在具有5年随访的肺功能数据的535例患者中（65%），58%的患者表现为FVC缓慢下降，近8%患者呈现快速、持续性FVC下降（男性、皮肤受损重、合并胃食管反流或吞咽困难）；剩余33%的患者FVC保持稳定。Highland等［21］ 对SECSCIS研究的亚组分析发现，尼达尼布对于是否基线接受霉酚酸酯治疗的SSc-ILD患者来说，都能延缓其肺功能FVC下降，两者之间无显著性差异；且两组之间的不良反应发生率上也差异无统计学意义。从利妥昔单抗治疗SSc-ILD的荟萃分析看［22］ ，相较于对照组（免疫抑制剂），利妥昔单抗组能改善SSc-ILD患者在用药第1年内的FVC、DLCO，且感染的发生率更低。
关于MTX与RA-ILD方面，丹麦的全国病例分析发现［23］：RA患者中ILD的发生率高于普通人群，但与MTX治疗不相关。Juge等［24］ 综合了法国和欧美其他5国的RA队列，共纳入410例RA-ILD患者 vs 673例RA-无ILD患者，结果发现：RA-非ILD患者组的MTX使用率高于RA-ILD患者组，从而认为MTX并非RA患者并发ILD的危险因素；而且，使用MTX组ILD的发生时间［（11.4±10.4）年］晚于未使用MTX的RA患者［（4.0±7.4）年，P<0.001］。
其他CTD-ILD方面：日本学者进行的52周、开放性随机对照多中心研究发现［25］ ：对于肌炎/皮肌炎-ILD，激素联合他克莫司组较激素联合环孢素A组的无肌病进展进展生存率稍高，但差异无统计学意义（87% vs 71%，P=0.16）。合并ILD的MPA患者预后比未合并ILD的MPA患者差，低FVC%预计值是MPA-ILD患者发现急性加重危险因素，也是这类患者预后差的一个独立危险因素［26］。侯俊等［27］报道了一组抗黑色素瘤分化相关基因蛋白5（anti-melanoma differentiation-associated gene 5，抗MDA5）抗体阳性的幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）-ILD病例，发现抗 MDA5 抗体阳性的JDM患者更易合并ILD，肺功能弥散功能受损明显，对药物治疗反应差、预后差。
四、其他
关于ILD的人文方面的研究也值得我们关注：Tikellis等［28］经过调研提出肺纤维化患者、照护者、临床医生以及研究者关注的10个问题，主要分布在如下方面：「什么药物能逆转肺纤维化？」（位居关注问题首位）、「如何改善肺纤维化患者的肺功能？」「如何预防肺纤维化？」「如何减轻肺纤维化患者的临床症状？」「肺纤维化患者的最佳运动项目是什么？」「什么因素会导致肺纤维化患者急性加重？」「如何早期诊断肺纤维化并改善其预后？」。Johannson等［29］对加拿大纤维化型ILD患者到ILD专科门诊的就医距离与预后相关性的研究结果显示：以70 km为界分为近距离组和远距离组，纳入的1 162例等的关于加拿大纤维化型ILD患者中，远距离组患者更为年轻、阳性吸烟史比率高、6 min步行距离更远、基线的病情复合评分更低，但这些患者的死亡和肺移植风险更高，尤其是这组患者中的CTD-ILD患者。Thorax发表关于日本ILD患者死亡质量的分析，也值得深思［30］：ILD患者的死亡质量远低于肺癌患者，更少接受专业的和缓医疗服务（8.5% vs 54.3%）、阿片类药物（58.2% vs 73.4%）以及临终讨论（40.8% vs 62.4%）。相信随着和缓医疗服务在ILD领域的关注和应用，能大大改善ILD患者的死亡质量。
2021年国外新冠疫情仍不容乐观，韩国的全国多中心研究纳入8 070例新冠肺炎患者vs 121 050例年龄、性别匹配的住院患者（1∶1.5）［31］：新冠肺炎组ILD发生率更高（0.8% vs 0.4%，P<0.001），ILD患者发生新冠肺炎时更容易进展为重症新冠肺炎（49.3% vs 13.1%，P<0.01）、病死率更高（13.4% vs 2.8%，P<0.01）。
2021年中国专家重点关注了PF-ILD的相关内容，通过北京青年学者呼吸沙龙活动分享了PF-ILD的真实病例、青年ILD学者对PF-ILD的诊、疗方面的认识［32］，国内ILD学者还以「争鸣」的形式从不同角度探讨了以及概况、概念、临床意义以及抗纤维化治疗等方面的内容［33, 34, 35, 36］，进一步深入介绍了中国目前对于PF-ILD的认识。陈秀兰等［37］报道了一组肺癌患者使用免疫检查点抑制剂后发生免疫性肺炎的病例：这波病例以男性为主，病程缓慢且临床表现缺乏特异性，但多伴有炎症指标升高，胸部影像学表现以 NSIP和OP型为主；在早期诊断并予以糖皮质激素治疗后预后良好。
治疗IPF的多个新药临床试验、不同CTD-ILD诊断和治疗探索、纤维化型ILD的早期诊断和治疗方面等领域的临床和基础研究都在进行中，期待2022年ILD方面的新进展。
参考文献（略）
作者：黄慧；单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」
引用本文: 黄慧. 间质性肺疾病临床诊疗年度进展2021 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(1) : 95-99. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211020-00729.