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我们知道
细菌感染是个「永恒三角」，这个「三角」由患者（免疫力，感染）、细菌（抗菌作用，耐药性）和抗菌药物（临床疗效，安全性）所构成。其实
真菌感染同样也是个「永恒三角」，它的「三角」由宿主（遗传，免疫反应，微生物组学）、真菌（毒力，耐药性，适应性）和环境（暴露，健康护理，气候）构成。真菌感染的诊断、治疗可能比细菌感染更困难，因为它涉及到宿主因素和环境因素，比如特殊环境、少见的病原体和免疫缺陷的宿主等。
世界卫生组织（WHO）、世界动物卫生组织和联合国粮农组织2020年建议将「抗菌药物」更名为「抗微生物药物」，里面包含了抗真菌药物、抗病毒药物和抗寄生虫药物等 ，去年的主题是「One World,One Health.」目的就是希望能够谨慎对待抗微生物药物，遏制细菌耐药的产生。因此，我们需要关注怎样用好
抗微生物药物菌药物。
曲霉感染与免疫状态关系密切……慢性肺曲霉病的诊断标准经历几次变迁，对其临床表现分类的认识不断深入
对于肺部真菌感染而言，最常见莫过于曲霉、隐球菌、肺孢子菌、念珠菌。在真菌感染的诊治过程中，我们确实发现在临床、尤其基层医院存在的一些问题，以真菌感染抗真菌药物治疗中的误区为例——大家往往认为，真菌感染的患者都是免疫功能低下（粒细胞缺乏）人群，因此GM或G试验特别管用（会升高），胸部CT有非常典型的「晕轮征」。一旦没有这些结果就排除真菌感染，有这些结果就给予经验性治疗。很多人认为反正可用药物众多，先用氟康唑，效果不好换伏立康唑，效果再不好换卡泊芬净，还是效果不好，经济雄厚的就用联合治疗（伏立康唑+卡泊芬净），经济条件差就用两性霉素B的普通制剂。经验性治疗就是升阶梯治疗，往往流于「只有套路没有思路」。
近年来，我们对于「侵袭性肺曲霉病」的认识似乎已较为全面，但其进展仍值得关注。首先，这种疾病在定义上经历过变迁。我们曾将它分为：
1、过敏性：变应性支气管肺曲霉病（ABPA）；2、急性侵袭性肺曲霉病（AIPA）：侵袭性肺曲霉病（IPA）、气道侵袭性曲霉病（AIA）；
3、曲霉球。近年来发现，曲霉感染与免疫状态关系密切，如果免疫功能低下（尤其粒细胞缺乏），曲霉感染很容易侵袭到血管导致病变组织凝固性坏死这种血管侵袭的改变，但如果患者没有粒细胞缺乏，仅仅用皮质激素治疗，往往是一种发生较为缓慢、严重程度不同的免疫功能低下，很少出现血管侵袭，多以局部的化脓性肉芽肿性炎症为主，如空洞，曲霉球等。当然，也会有过度的情况，如半侵袭到没有侵袭的情况，从曲霉球到各种慢性肺曲霉病之间的类型。此外还有肺外侵袭性曲霉病；如果免疫功能亢进，就表现为变态反应性（如ABPA，过敏性肺泡炎等）。由此可见，现在我们对曲霉病的分类追求越来越细致。
其次，从对慢性肺曲霉病的诊断标准看也经历了变迁。 1、最早2014年认识到它就是曲霉球，影像学认为它是肺部空洞内的真菌球，实验室拿到与曲霉相关的微生物学依据就能够诊断；2、现在拓展到慢性肺曲霉病，它的概念范围更宽泛，影像学可以有空腔、胸膜肥厚、纤维化、肉芽肿等改变，但既然是慢性病，就要求临床表现至少存在3个月以上时间，同时实验室也要有与曲霉相关的微生物学依据；3、由于慢性肺曲霉病特别容易与其他真菌病（如国外多见的组织胞浆菌病，球孢子菌病）相混淆，更需要鉴别诊断。在中国，还要特别注意与结核和非结核分支杆菌感染相区别。
国际上对慢性曲霉病临床表现分类的认识也在不断深入。2015年，欧洲将其分为单发/单纯曲霉球、曲霉结节、慢性坏死性/亚急性侵袭性肺曲霉病、慢性空洞性肺曲霉病和慢性纤维化肺曲霉病5种类型，分得很细。因而也逐渐认识到
患者的免疫状态和曲霉病类型之间的关联：免疫功能抑制比较明显就是急性表现，如血管侵袭性肺曲霉病、气道侵袭性曲霉病；免疫功能相对比较正常就是半侵袭性曲霉病，或者慢性的，如曲霉球，或仅仅为曲霉定植；免疫功能亢进，主要表现为变态反应性的，如过敏性肺泡炎、ABPA。
2017年，我们更进一步认识到，如果患者免疫功能正常，即便有少量的曲霉存在，最多算定植菌，我们机体肺部的免疫状态能够把它完全清除掉；如果患者免疫功能低下，就表现为急性感染，侵袭性肺曲霉病；如果患者原来有基础性肺病，在基础性肺病的前提下，很容易形成曲霉球；原来有慢性基础性肺病，免疫功能再稍微差一些，就可以表现为慢性的肺曲霉病；如果是免疫功能亢进，就表现为以哮喘为主的变态反应，如ABPA，或者是严重的与曲霉相关的致敏的反应。
曲霉所致疾病临床表现、影像学改变、病理改变不完全一样……大内科医生要有「非粒缺」概念，不要总落在「粒缺」的诊断思维上
到2018年，我们对曲霉病的分类逐步形成了比较规范的分类，分为四大类。宿主在不同的免疫状态下罹患的曲霉病表现为不同的类型，指南也对于不同类型的曲霉病特点进行了汇总：
第一大类是急性类型的侵袭性曲霉病 （Acute forms of invasive aspergillosis）。其中包含侵袭性肺曲霉病（IPA）和肺外曲霉病。侵袭性肺曲霉病多数情况下都是重症的类型患者，通常出现在伴有严重免疫抑制的患者中。曲霉孢子在功能缺乏的巨噬细胞中繁殖，并由菌丝产生对血管的侵袭或组织侵袭。由此而导致的血管梗死和CT上以晕轮征为表现的肺组织坏死。通常在血液病患者中可见血清曲霉抗原（GM）阳性。而肺外曲霉病是在严重免疫抑制患者中出现来自肺部病灶的播散（主要累及中枢神经系统，皮肤等），或在不同免疫抑制程度下由于真菌在该部直接接种导致的单器官感染（副鼻窦，细支气管炎，少见心内膜炎，骨髓炎，眼内炎，心包炎）。
第二大类是慢性曲霉病（Chronic forms of aspergillosis）。其中包含：1、慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）或亚急性侵袭性肺曲霉病（SIPA）。在轻度免疫抑制患者中，患者的中性粒细胞的抑制下曲霉病孢子产生少量增殖，或可出现菌丝。但血管侵袭性或组织侵袭的程度较低。患者伴有明显的肺部炎症反应。影像学特征表现为多态性。血清曲霉特异性抗原常常为阴性。需要依赖于支气管镜和微生物血清学诊断手段；2、慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）。单个或多个肺部空腔，腔内伴或不伴曲霉球，非免疫抑制患者伴有血清学或微生物学的曲霉诊断证据。3、慢性纤维化肺曲霉病（CFPA）。与之前的慢性空洞性曲霉病状态相似，但患者通常伴有严重的纤维化肺结构损毁。主要特征是患者伴有明显的肺功能丢失；4、曲霉球。曲霉球可以存在于陈旧性肺部空腔内，不伴随对组织和血管的侵袭。
第三大类是非侵袭性曲霉病。免疫抑制患者中出现的甲曲霉病，角膜炎，耳曲霉病或曲霉鼻窦炎。
第四大类是变态反应性曲霉病。由于对曲霉过敏导致的变态反应性鼻窦炎和严重哮喘，最为常见的就是变态反应性支气管-肺曲霉病（ABPA）。
因此也可以看出，此时我们对于曲霉病的认识较为全面。它引起的疾病相应的临床表现、影像学的改变、病理改变是不完全一样的。
关于曲霉病的诊断思路，值得一提的是，由于曲霉病的诊断在我国开展起来时基本都是针对中性粒细胞缺乏的患者，因此GM试验非常有价值，影像学也特别容易出现「晕轮征」，大家容易想到。但我们一定要知道，除了血液科，还有大内科、呼吸科、ICU、老年科的患者，这些科大部分见到的是非中性粒细胞缺乏的患者。非中性粒细胞缺乏的患者血清GM线的敏感性很差，50%都不到，胸部CT影像学根本见不到「晕轮征」，这时的诊断主要靠气管镜去看气道病灶形态的改变，去做肺泡灌洗，用肺泡灌洗液（BALF）去做涂片、培养、镜检，去做GM试验、PCR检测、二代测序（mNGS）。因此，这时的诊断思路与诊断中性粒细胞缺乏的思路完全不同。我们一直在强调，大内科的医生要有「非中性粒细胞缺乏」的概念，不要总是落在「中性粒细胞缺乏」的诊断思维上去。
多烯类、三唑类、棘白菌素类是目前临床应用治疗侵袭性肺曲霉病的主要抗真菌药物……抗真菌治疗难在剂量的选择以及特殊患者的个体化治疗
关于侵袭性肺曲霉病的治疗药物，主要以三大类为主：多烯类、三唑类、棘白菌素类。并且各自有一些品种。多烯类（两性霉素B普通制剂和脂质制剂）、三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）、嘧啶类（氟胞嘧啶）和棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）。常用抗真菌药物的抗真菌谱是不完全一样的。对于曲霉而言，我们能够打的药物是两性霉素B，是三唑类里的伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑，还有棘白菌素类对曲霉也有一定的疗效。当然也要注意到，目前泊沙康唑国内仅批准用于侵袭性曲霉和念珠菌感染的预防和口咽念珠菌病的治疗，艾沙康唑刚刚在国内上市，阿尼芬净还尚未在国内上市。
抗真菌治疗到底难在哪里呢？主要是剂量的选择以及特殊患者的个体化治疗。 我们在选择适当抗菌药物时，应综合考虑以下因素：
1、既往抗真菌药物暴露史（曾经或长期使用唑类或棘白菌素类药物增加耐药风险）；
2、患者病情的稳定程度：如果临床不稳定，首选杀真菌剂（如棘白菌素类和两性霉素B等药物）；
3、真菌定植和当地真菌感染的流行病学资料（分析不敏感/耐药念珠菌感染的危险因素）；
4、器官功能状态（是否需要调整剂量）和器官功能支持治疗（如CRRT，或ECMO），是否需要TDM（特别是伏立康唑和氟胞嘧啶）；
5、合并用药：唑类：抑制肝脏多种细胞色素P450（CYP）同工酶；产生多种药物间相互作用；需谨慎与其他肝毒性和心脏毒性药物合用。两性霉素B：谨慎与其他肾毒性药物和影响电解质的药物合用；
6、感染部位和播散性：棘白菌素类：液体部位的渗透性差（CSF，滑膜液，眼前室，脑组织和尿液）。两性霉素B：AmBd的肾脏渗透性大于AMB。
因此，虽然肺曲霉病是相对而言较「老旧」的话题，但肺曲霉病因现在的分类不同，在治疗上也有一定差异。下期我们将继续为大家分享从临床视角来看，抗真菌药物如何用才算合理？比如急性侵袭性肺曲霉病和慢性的肺曲霉病在治疗上会不会有所差异？
专家介绍
施毅
南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科 教授、主任医师、博士生导师、博士后导师；美国胸科医师学会资深会员；江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员；中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委；中国医药教育学会真菌病专业委员会常委；中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员。