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摘要
胃食管反流性咳嗽伴随的典型反流症状具有诊断提示性，问卷调查为有价值的筛查手段，反流监测能提供异常反流的客观诊断依据，抗反流治疗有效为确诊条件。抑酸药物仍为一线治疗。神经调节剂治疗难治性胃食管反流性咳嗽的益处尚需进一步明确。抗反流手术对部分有指征的患者可能为有前景的根治疗法。
胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux-related cough，GERC）为慢性咳嗽的常见病因［1］。由于涉及多学科，GERC的诊治在慢性咳嗽常见病因中最有难度。近年来，随着对GERC的认识不断深入，GERC的关键临床问题已形成共识，但仍有一些争议。
一、诊断
当慢性咳嗽患者伴反酸和烧心等典型反流症状，或遵循指南推荐的诊治流程排除慢性咳嗽其他常见病因，或针对当前的非GERC病因规范治疗后效果不佳时，就要考虑GERC的可能。诊断要点是在综合分析症状和体征基础上，获取异常胃食管反流的客观证据，建立反流和咳嗽的因果关系。
（一）症状特点
GERC多为干咳或有少量白黏痰，日重夜轻，可能与进食和体位相关，但咳嗽特点的诊断价值意见不一。比较一致的认识是伴随的反酸和烧心等典型反流症状具有高度GERC诊断指向性［2］，并被国内外咳嗽指南推荐作为GERC的重要识别指标。不过，部分GERC缺乏典型反流症状，或即使有反酸和烧心也并不意味着就是GERC。因此，单纯依据症状特点不足以正确诊断或排除GERC。
患者主观感受和表达能力的差异可导致对症状描述的易变性和不确定性，通过问卷调查定量分析相关症状频率和强度有助于诊断GERC。常用的胃食管反流病问卷对GERC诊断的敏感度中等，而特异度较高，问卷积分越高GERC可能性越大［3］。然而，该问卷缺乏咳嗽评估项目，对无反酸或烧心症状的GERC没有识别能力。Hull气道反流问卷除典型反流症状外，还包含咳嗽特征和其他食管外症状条款，评估内容比较全面，但其识别GERC的实际能力并未优于胃食管反流病问卷［4］。不过，问卷调查尽管有主观性和诊断精度不高的局限性，但有简单方便和可反复进行的优势，应该是诊断GERC的有价值参考指标，可作为经验性治疗或者选择有创胃食管反流辅助检查前的筛查手段。
（二）辅助检查
1. 胃食管反流监测：24 h食管pH监测和食管阻抗-pH监测能探测异常酸反流，提供反流与咳嗽可能因果关系的信息，为指南推荐的敏感和特异GERC辅助检查。食管阻抗-pH监测还可识别气体、液体或混合反流，将反流分为酸性或非酸性（弱酸或弱碱），查明反流物到达食管腔内的高度，与客观咳嗽频率测定结合可进一步提高诊断精度，优于24 h食管pH监测，已成为胃食管反流监测的金标准［5］。2018年胃食管反流病里昂共识建议的异常胃食管反流监测标准包括食管酸暴露时间>6%、症状相关概率≥95%和24 h反流总次数>80次［5］。我国新修订的咳嗽的诊断与治疗指南（2021）［1］参考里昂共识，在诊断标准中也用食管酸暴露时间取代了重复性差的DeMeester积分。基于上述新标准的GERC诊断敏感度和特异度分别为93%和64%［6］。由于如何解释反流监测结果尚未达成一致意见，美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）的咳嗽指南没有推出类似的GERC诊断标准。我国咳嗽指南修订时提出明确的GERC诊治标准是非常有益的尝试，增加了指南的可操作性，反映了国际上该领域的新认识和新进展，明显提高了GERC诊断效率。虽然标准的诊断精度目前还不能完全满足临床需要，但为今后进一步修改完善预留了空间。
高分辨率食管测压除用于食管阻抗-pH监测前定位食管下括约肌位置，以便准确放置阻抗-pH导管外，也能测定食管下括约肌的压力、长度、松弛度，评估食管-胃连接处的形态以及食管蠕动功能，协助GERC诊断和抗反流治疗效果预测［5］，ERS咳嗽指南已首次将高分辨率食管测压纳入慢性咳嗽诊治流程［7］。
咽喉反流监测，如Dx气道pH检测系统，能检测抵达咽喉部的高位酸性反流，有助于诊断反流性咽喉炎，但无法监测食管远端低位反流，也不能识别非酸反流，仅在耳鼻咽喉头颈外科使用。
2. 消化内镜：消化内镜能对食管黏膜病变进行直视检查，结合放大内镜和食管黏膜活检能观察到局部微小炎性病灶和组织学炎症改变，是诊断反流性食管炎的金标准，也是诊断GERC的有力证据［5］。其优点为特异度高，但敏感度低，不具备识别非糜烂性反流病相关GERC的能力。因此，消化内镜并非国内外咳嗽指南推荐的GERC的标准检查，而是缺乏胃食管反流监测技术的一种替代方法，检查阴性不能排除GERC。
3. 上消化道钡餐：上消化道钡餐可见食管排钡延缓，胃内造影剂经贲门向食管内逆流，甚至观察到食管黏膜损伤以及食管裂孔疝的X线表现，也是诊断GERC的重要依据。然而，上消化道钡餐对GERC的诊断敏感度和特异度劣于消化内镜，仅在少数特殊情况下使用。
4. 生物标志物检测：正常的唾液、痰和支气管肺泡灌洗液中不含胃蛋白酶，如在这些样本中检出胃蛋白酶可作为食管高位反流和微量误吸的生物标志物，提示咽喉反流。痰或支气管肺泡灌洗液中检出富含脂质的肺泡巨噬细胞也是咽喉反流的间接指标［8］。生物标志物测量简单、快速，但由于敏感度和特异度低，临床实践中很少应用。
二、治疗
GERC的治疗原则是减少反流发作时间和频率，消除刺激反流的因素，缓解咳嗽，改善患者生活质量。治疗有效是确诊GERC的关键步骤。
1.生活方式调整：生活方式干预是GERC管理的重要组成部分。体重超重或近期体重增加者需要减肥，并戒烟酒，避免睡前进餐，停止食用可能诱发或加重反流的食物和药物。睡眠时头部抬高有助于减少反流［5］，但能否改善GERC尚无定论。
2.抗反流药物治疗：抑酸治疗能明显减轻胃酸和胃蛋白酶对食管、咽喉和气道黏膜的损伤和刺激，通过抑制反流误吸或食管-支气管反射缓解咳嗽［1］。质子泵抑制剂为首选，可快速缓解症状并降低复发率。不过，临床研究有关质子泵抑制剂治疗GERC的疗效结论并不一致，荟萃分析也显示质子泵抑制剂仅对部分GERC起作用，其总体益处一直有争议。2020年ACCP和ERS咳嗽诊治指南均不推荐普遍给予质子泵抑制剂治疗GERC，而仅推荐用于伴反酸和烧心症状或者有异常酸反流证据的部分患者，且认为疗效也有限［7，9］。我国咳嗽指南推荐抑酸治疗为GERC一线治疗，依据为国内临床观察证实大部分GERC患者使用质子泵抑制剂获得较佳疗效［1］。事实上，新修订的日本和韩国咳嗽指南也有应用质子泵抑制剂治疗GERC的同样推荐意见［10, 11］。我们认为国内外指南均推荐抑酸药物为胃食管反流病首要治疗措施，质子泵抑制剂对GERC无效的观点在逻辑上难于说通。即使是弱酸反流导致的GERC，抑酸治疗小幅提升反流物pH值也可明显减少高敏食管黏膜酸信号传导，从而缓解咳嗽［12］。再则，抑酸药物仅降低反流物的酸度和容积，但不能减少反流次数和时间，对非酸反流疗效差，是目前缺乏针对食管下括约肌和胃食管连接处结构和功能异常患者的药物治疗的次优选择。咳嗽作为胃食管反流病的食管外症状，也可由众多其他病因引起，抑酸治疗失败难于断定是药物无效还是咳嗽并非由反流引起。现有抑酸药物临床试验存在纳入病例差别大、样本少且多未接受食管阻抗-pH监测的设计缺陷，是否为真正的GERC值得商榷，研究结论不一定符合临床实际［13］。基于上述理由，我们主张对GERC患者首选质子泵抑制剂进行抑酸治疗。
GERC普遍存在食管动力障碍，促胃动力药可增加食管下括约肌的压力和促进胃排空，应为抗反流治疗的合理选择。但目前缺乏甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利能缓解GERC的循证医学证据。促胃动力药通常与抑酸药物联用治疗胃排空障碍或对抑酸治疗反应不充分的GERC［7，13］。
对常规抗反流治疗失败的难治性GERC，可试用质子泵抑制剂剂量加倍或联用神经调节剂等强化抗反流治疗［14］。常用神经调节剂有巴氯芬和加巴喷丁，治疗GERC均为超说明书使用。巴氯芬除镇咳效应外，能抑制一过性食管下括约肌松弛阻断酸和非酸反流，而加巴喷丁则主要抑制高敏的咳嗽中枢。有限的研究数据显示巴氯芬和加巴喷丁作为奥美拉唑的添加疗法，治疗难治性GERC的成功率为53%~58%，且两者疗效相似，但加巴喷丁中枢神经系统不良反应较少，耐受性优于巴氯芬［15］。两者的不良反应大多在3周内逐渐消退，仅少数患者因严重头晕和嗜睡需要中断治疗。逐渐增加巴氯芬和加巴喷丁剂量有助于降低不良反应的发生率和严重程度。筛选出适合巴氯芬或加巴喷丁的难治性GERC患者群，能明显提高治疗的成功率［16, 17］。
3. 抗反流手术：抗反流手术通过人工重建食管-胃连接处的机械屏障以阻断胃食管反流，为有前景的顽固性或难治性GERC根治疗法［9］。常用的抗反流手术为腹腔镜胃底黏膜折叠术，成功率83%，但疗效可随术后时间延长而下降［18］。鉴于手术的有创性和GERC诊断未确立时无法保证手术效果，需要严格把握手术指征。下列患者可能为适宜的手术人群：GERC诊断明确且抗反流药物治疗有效，但患者不愿长期用药且有手术意愿，或抗反流药物治疗无效，但包括食管阻抗-pH监测在内的多种客观检查确定有异常反流并与咳嗽相关，且无食管蠕动功能减退者［1，9］。近年来陆续在临床上尝试的经消化内镜食管下括约肌局部射频消融加固、缝合、硅胶注射或经口无切口胃底折叠术等新技术具有近期疗效佳、操作简单、创伤更小和并发症少等优点，但远期效果尚需进一步明确，可作为损伤较大的腹腔镜胃底黏膜折叠术前的过渡治疗选择，为后者顺利实施创造条件。
总之，慢性咳嗽伴典型反流症状具有GERC诊断提示性，问卷调查为有价值的GERC筛查手段，反流监测能提供客观诊断证据，但抗反流治疗有效才能确诊GERC。虽总体益处有争议，但抑酸药物仍为GERC的一线治疗。巴氯芬和加巴喷丁治疗难治性GERC尚需更多经验积累。抗反流手术对部分有指征的GERC患者可能是有前景的根治方法。
参考文献（略）
作者：陈强 张利 邱忠民；单位：同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 陈强, 张利, 邱忠民. 胃食管反流性咳嗽的诊治：共识与争议 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(1) : 6-9. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210922-00660.
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）