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摘要
中国于20世纪初开始了慢性咳嗽的发病机制、病因诊断与治疗方面的系统研究，取得了一系列成果；结合研究成果制订了中国《咳嗽的诊断与治疗指南》，并参与国际咳嗽指南的制订。通过指南的推广普及，国内慢性咳嗽的诊治水平有了显著的提高。展望未来，我们要加强慢性咳嗽的流行病学、慢性咳嗽的中枢调控、难治性慢性咳嗽的治疗等方面的研究，进一步在基层社区医院推广咳嗽指南。
咳嗽是呼吸专科与社区门诊最常见的主诉，按病程分为急性（病程<3周）、亚急性（病程3~8周）、慢性咳嗽（病程>8周）。慢性咳嗽病因复杂，误诊误治现象普遍，不仅严重影响患者的生活质量，带来沉重的经济负担，亦是抗菌药物滥用的重灾区。2000年以来，国内开始对慢性咳嗽的流行病学、发病机制、诊断与治疗进行了系列研究，结合研究成果制订了中国《咳嗽的诊断与治疗指南》（简称中国咳嗽指南）；同时，中国专家也参与了美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）、欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）咳嗽指南的制订。指南制订后，中国咳嗽联盟在全国开展了中国咳嗽指南推广万里行活动，国内慢性咳嗽诊疗水平有了显著的提高。尽管如此，国内慢性咳嗽研究仍然存在不少需要解决的问题。下面将对国内慢性咳嗽的研究进展及存在的问题作一简单回顾与点评。
一、流行病学
由于环境、遗传因素的影响，以及不同的研究采用的慢性咳嗽定义未统一，不同国家和地区的慢性咳嗽患病率存在较大的差异。国内尚无全国性流行病学调查数据，综合国内各地的研究报道，成人慢性咳嗽患病率为2.0%~28.3%［1, 2, 3, 4］；国内成人慢性咳嗽患病率低于全球的9.6%。国内慢性咳嗽患者以30~40岁年龄段最多且男女比例接近［5］，这和欧美国家以老年女性为主有明显的不同［4，6］，这种人口学差异无法用吸烟状态、咳嗽敏感性来解释，其原因有待进一步研究。慢性咳嗽危险因素不仅与宿主有关，例如高龄、女性、肥胖、过敏史、吸烟、生活习惯、合并哮喘/慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）/胃食管反流病/支气管扩张症并发症等，也与环境外在因素密切相关，例如大气污染、被动吸烟、季节因素、饮食因素、职业因素、变应原等［3，5，7］。慢性咳嗽可引起多个系统的并发症，如尿失禁是女性慢性咳嗽患者存在的普遍问题，严重影响患者的日常生活，还会对患者的心理和社会生活产生不利的影响，显著降低患者的生活质量［7, 8］。同时，慢性咳嗽还会对患者和社会造成沉重的经济负担［7，9］。在我国，感冒止咳药年销售量位居零售药店榜首，2016年销售额高达516亿元［4］。然而目前少见单纯针对慢性咳嗽经济负担方面的报道，可能因为慢性咳嗽仅被认为是其他呼吸系统疾病的临床表现或伴随症状［10］。
二、发病机制
咳嗽是呼吸系统的重要反射之一，整个咳嗽反射由外周感受器、传入神经、咳嗽中枢、传出神经及效应器组成，并受到高级中枢的调控，任意环节异常均可能引起咳嗽反射敏感性的改变。咳嗽外周高敏感性与外界多种因素包括病原体、环境刺激、变应原及胃食管反流等有关，炎症细胞活化，多种介质或因子释放增加，气道甚至体表感觉神经末梢上瞬时受体电位锚蛋白亚型1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）、瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）等受体激活，均可能导致兴奋活动增强，感觉传入冲动增多，进而引起咳嗽加剧；咳嗽高敏有异质性，有些患者表现为TRPV1介导的咳嗽高敏感性，有的患者表现为TRPA1介导的咳嗽高敏感性［11］，外界冷刺激可通过皮肤TRPA1通路促进咳嗽的发生［12］，交通尾气污染亦可引起气道炎症进而造成咳嗽高敏感性［13］。病毒感染可以诱发干扰素γ水平增加，国内研究发现干扰素γ与咳嗽敏感性增加有关，这可能是病毒感染后咳嗽及难治性慢性咳嗽的重要机制［14］。咳嗽的中枢调控主要依靠位于脑干的咳嗽模式发生器进行，传入冲动传递至延髓的二级神经元（主要位于孤束核与三叉神经旁核内），信号经过重新整合通过传出神经至呼吸肌，形成咳嗽。越来越多的研究显示咳嗽受到大脑中枢的调控，功能磁共振成像已证实咳嗽脑内高级调控网络由感觉、认知、运动三个功能模块构成，三者经过整合对下游咳嗽模式发生器和脑干呼吸网络进行调控［15］。传统观点认为胃酸或胃内容物反流至咽喉甚至误吸到气管引起咳嗽，但食管24 h pH值监测结果显示，很多慢性咳嗽患者以食管下端反流为主或仅有食管下端反流，临床研究发现胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux-related cough，GERC）患者诱导痰神经肽表达与咳嗽敏感性增高［16］，并且动物实验表明，食道酸灌注可以导致非肾上素能非胆碱能神经介导的气道神经源性炎症［17］，进一步研究发现GERC诱发的气道神经源性炎症亦涉及中枢的调控作用，延髓迷走复合体SP能神经元兴奋能够加强外周气道炎症［18］，这个结果可以解释神经调节剂在难治性GERC的治疗作用［19］。因此，整个咳嗽反射神经调节网络中可能有一个或多个成分活动失调，即可表现为咳嗽兴奋途径上调或咳嗽抑制途径下调，进而引起慢性咳嗽，形成一种中枢敏感状态。咳嗽的外周与中枢调控是目前国内外研究的热点，研究结果有望为慢性咳嗽的治疗提供新的靶点与思路，但高级中枢调节咳嗽的神经元及下行通路仍有很多不明确的地方，其研究受制于慢性咳嗽动物模型与神经系统的复杂性。
三、病因诊断及评估
在病因诊断方面，国内学者完善了诱导痰细胞学检查方法、建立了国人正常参考值，并探索了其在慢性咳嗽诊治中的作用［20］，将该方法从科研应用转化为临床检测手段并加以推广。据不完全统计，目前国内已有超过百家医院开展了诱导痰细胞学检查；探讨了呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）诊断嗜酸粒细胞性气道炎症相关的慢性咳嗽相关的诊断价值，发现诊断临界值（≥31.5 ppb）明显低于美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）的推荐标准（>50 ppb）［21］；在建立食管反流监测技术诊断GERC的基础上［22］，评估了胃食管反流问卷（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）在GERC简易诊断中的价值［23］；建立并完善了辣椒素、异硫氰酸烯丙酯等咳嗽激发试验方法用于咳嗽敏感性的评估［11，24］；制订了可以综合评价咳嗽严重程度及咳嗽社会心理影响的简易咳嗽评分问卷（cough evaluation test，CET）［25］。
在建立上述咳嗽相关检查及评估手段的基础上，国内学者提出了符合国我国情的慢性咳嗽病因诊断程序与病因诊断四大原则［26］，从而规范了国内慢性咳嗽的诊治，大幅度减少了误诊误治，使85%以上的慢性咳嗽患者得到明确的诊断，从而获得有效的治疗。通过全国多中心的慢性咳嗽病因调查［27］，明确咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）、上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）、嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilic bronchitis，EB）、GERC和 变应性咳嗽（atopic cough，AC）为国内慢性咳嗽常见病因，还发现了舌根异位涎腺、颈椎病、心律失常、高嗜酸性粒细胞综合征等少见及病因。针对缺乏检查设备和技术条件的基层单位，我们还联合全科医学的同行，制订了基层版的慢性咳嗽经验性诊治流程，提出临床线索导向和病因分布导向的经验性治疗策略［28, 29］，为慢性咳嗽的基层诊治提供指引。
国内慢性咳嗽的诊断检查仍面临着不少困难与挑战。首先，作为慢性咳嗽重要病因检查手段的诱导痰细胞学检查在很多医院尚未开展，其原因与重视程度不足、检查收费过低或不能收费等原因有关，另外也与检查比较费时费力有关。因此，诱导痰细胞学检查的自动化、智能化、快速检测将是我们努力的方向。FeNO可以作为气道嗜酸粒细胞性炎症的初筛方法，但敏感度不足，目前国内有不同公司的检测仪器，检测结果存在较大差异，但目前的医学参考值均为使用进口仪器检测建立；咳嗽频率监测仪作为咳嗽客观评价的重要工具，还在研究之中；唾液胃蛋白酶为反流诊断提供了一个简单方法，但国人的医学参考值范围尚待确定。
四、病因治疗
支气管舒张剂治疗有效是CVA的重要临床特点，但国内研究表明三分之一的CVA患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳［30, 31］，据此，我们在2015年中国咳嗽指南中取消了将支气管舒张剂治疗有效作为CVA诊断的一条标准［32］。吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）联合长效β2受体拮抗剂（long-acting β2-agonist，LABA）一直是国内外咳嗽指南推荐的治疗原则［32］，但由于既往ICS/LABA联合治疗基本上都是基于典型哮喘的临床研究结果，而且不是以咳嗽作为主要终点指标，因此在2020年新版的ACCP、ERS咳嗽指南没有将ICS/LABA联合治疗作为首选推荐［33, 34］。2021年新修订的中国咳嗽指南，基于少量临床研究与专家实践经验，仍然保留了既往ICS/LABA联合治疗的推荐意见，希望以后有更多的高质量临床研究结果。单用或联合白三烯受体拮抗剂亦是CVA治疗的选择［32, 33, 34］。但关于CVA的疗程一直是临床医生关注的一个问题，临床上有些患者治疗8周咳嗽尚不能完全缓解，或停药后很快复发，这些患者可能需要长期治疗。EB与哮喘有着类似的嗜酸粒细胞性气道炎症，是否为哮喘的前期阶段一直是国际上争议的一个问题，我们通过长期的随访研究表明EB是一个独立的疾病实体，不会向哮喘与慢阻肺方向发展，但治疗后易复发［35, 36］。CVA、EB和AC均激素治疗有效，从经验性治疗的角度，没有必要去详细鉴别，为此我们提出了激素敏感性咳嗽的概念［21］。在缺乏相关实验室检查条件下，对于慢性咳嗽患者则可采取以常见病因为导向的阶梯性、序贯性治疗的经验性治疗策略［37］。
对于UACS，针对潜在病因（如变应性鼻炎、鼻窦炎、慢性扁桃体炎等）进行治疗，部分患者有效，但也有相当部分患者效果不明显或无效，原因有待进一步研究。对于GERC，临床观察证实大部分患者使用质子泵抑制剂可获得较佳疗效，肯定了抑酸治疗对GERC的总体益处［22, 23，29，38］。对于难治性GERC，巴氯芬联合抑酸治疗有一定的治疗价值［39］；比较研究证明加巴喷丁和巴氯芬能缓解53%~57%难治性GERC患者的咳嗽症状，两者疗效相似，但加巴喷丁中枢神经系统不良反应较少，耐受性优于巴氯芬［19］；包括质子泵抑制剂剂量加倍或联用巴氯芬在内的抗反流阶梯疗法治疗难治性GERC的成功率可达78%［40］。利用食管测压获得的食管下括约肌压力和长度参数，可筛选适合巴氯芬治疗的难治性GERC患者群，明显提高治疗成功率，避免不必要的药物滥用和减少不良反应［41］。有学者研究发现，腹腔镜胃底黏膜折叠术和食管内射频消融治疗有效，并积累了一定的微创外科抗反流治疗经验［42, 43］。
多数慢性咳嗽患者获得病因诊断后，治疗可获得良好效果。但也有部分患者针对病因治疗无效，或经过各种检查仍无法明确病因，属于难治性慢性咳嗽范畴［27］。随着中国咳嗽指南的推广普及，难治性慢性咳嗽已成为我们临床亟需解决的问题。对于难治性慢性咳嗽，目前可供治疗的选择很少，神经调节剂只对部分患者有效。P2X3受体拮抗剂有望为难治性慢性咳嗽治疗提供一个新的手段［44］，已在欧美完成了三期临床试验，国内正在进行三期临床试验。NK-1受体拮抗剂、Na通道拮抗剂等尚需进一步的临床试验证实。在中医学中，慢性咳嗽属于“久咳”“顽咳”范畴，证型繁多［45］。中医中药治疗咳嗽有着悠久的历史和丰富的经验，但需进一步严格设计的高质量的随机对照试验来证实。我们的初步研究也从五味子、细辛、乌梅中发现了一些治疗咳嗽的有效组分，包括木质素、细辛总多糖提取物、乌梅的水提物［46, 47, 48］。
五、展望
虽然目前国内咳嗽临床诊疗水平有了很大提高，临床及基础研究亦取得了诸多成果，但我们仍面临着不少新的挑战。临床诊疗上，需进一步推广诱导痰细胞学检测技术在各大医院的应用，这对慢性咳嗽的病因诊治具有重要作用，也将有利于相关研究的开展；咳嗽频率与程度监测为咳嗽的评估提供了客观的手段，但国内尚无此仪器，还有咳嗽高敏感性的综合评估需要我们进一步研究。需加强中国咳嗽指南在基层/社区医院的普及，最大程度减少误诊误治；要建立全国性慢性咳嗽数据库，统一规范慢性咳嗽患者的管理。研究方面，我国咳嗽流行病学特征、慢性咳嗽的中枢调控、慢性难治性咳嗽的新药研发、传统中医药在慢性咳嗽治疗中的作用均是我们要关注的重点。除了经典的慢性咳嗽，常见慢性呼吸疾病如哮喘、慢阻肺、间质性肺疾病的咳嗽的机制与治疗亦是需要我们关注的领域。随着中国咳嗽联盟的成立，使得国内各单位之间在慢性咳嗽研究方面的合作进一步加强，为开展一些多中心的临床研究项目与流行病学调查奠定了基础。砥砺前行二十载，继往开来谱新章。相信，在全国同道的共同努力下，中国慢性咳嗽的诊治水平与研究水平将迈向新的台阶。
参考文献（略）
作者：赖克方 易芳 邱忠民 罗炜 江梅 陈哲
单位：广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院；同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科；江苏大学附属昆山医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 赖克方, 易芳, 邱忠民, 等. 中国慢性咳嗽研究进展与展望 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(1) : 1-5. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210930-00690.
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）
原链接戳：【述评】中国慢性咳嗽研究进展与展望