摘要

研究表明，约一半以上的特发性肺纤维化（IPF）患者存在咳嗽症状。IPF患者的慢性咳嗽与其他疾病所致的慢性咳嗽一样，会使患者情绪低落并且严重影响他们的生活质量。导致IPF患者出现慢性咳嗽的病因很多，如胃食管反流病、上气道咳嗽综合征、IPF疾病本身等。IPF自身引起慢性咳嗽的机制有多种，比如机械刺激的变化和神经反射对外来刺激的敏感性改变。若IPF患者同时合并有其他疾病时，比如胃食管反流病，则该合并症可能是引起咳嗽或使咳嗽加重的原因。本文综述鉴别慢性咳嗽的诊疗流程，总结了当前有关IPF患者慢性咳嗽的诊治现状。对不明原因的慢性咳嗽的诊治过程中积累的经验和收集到的数据进行了简明扼要的分析。然后将总结的经验进行类推，试用到IPF患者的顽固性咳嗽的治疗中。但是需要指出，其中一些评估或治疗方法仍然缺乏强有力的研究数据支持。

IPF患者咳嗽的流行病学

据统计，1998年，在美国因为咳嗽而就诊的有3000万人次，占所有就诊人次的3.6%，占因肺部问题就诊的门诊人次的40%。大约90%的咳嗽患者的病因为上气道咳嗽综合征、哮喘、非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎，以及胃食管反流病，或者几种疾病混合存在。

少数研究表明，约50%-80%的IPF患者出现干咳。若患者咳出非脓性痰，可能因牵拉性支气管扩张或合并有慢性支气管炎、肺气肿所致。一项在普通人群中进行的不明原因的咳嗽（UCC）研究表明，由于女性比男性的咳嗽反射更敏感，所以在咳嗽专病门诊中，女性就诊的比例更高，也更容易进展为慢性咳嗽。IPF患者的慢性咳嗽与年龄或性别无关，但是伴随着IPF病情严重程度的增加及氧饱和度下降，出现咳嗽频率增加。

在普通人群中，吸烟是慢性咳嗽最常见的病因，吸烟者患病率是不吸烟者的3倍。但矛盾的是，在一项针对IPF患者的研究中发现，有吸烟史的患者，其咳嗽的几率却低于无吸烟史者。并且吸烟（年包）越多、越久，其咳嗽的几率越低。此研究中，咳嗽与是否有哮喘、COPD、胃食管反流病、上气道咳嗽综合征以及是否使用血管紧张素转换酶抑制剂无关。吸烟似乎可以降低咳嗽受体的敏感性，据此有人推测，吸烟与非吸烟的IPF患者在表型上可能不同。

IPF患者的每日咳嗽频率与其他慢性咳嗽患者类似，但高于健康人或哮喘患者。在两项研究中发现，IPF患者在24小时内其咳嗽频次的中位值分别为226次和520次。与哮喘或COPD患者相同，IPF患者白天咳嗽比夜间咳嗽更明显。

有限的数据表明，IPF患者与SSC-ILD患者相比，咳嗽更常见，并且「咳痰」更多（比例分别为87% vs 68% 和43% vs 21%）。与慢性过敏性肺炎相比，咳嗽的发病率相当（87% vs 83%），但其痰液较少（43% vs 63%）。在IPF患者中，慢性咳嗽可能导致无移植生存期缩短。

IPF患者咳嗽的病因

在IPF患者中，咳嗽可能是由于其他原因引起的。在一组慢性咳嗽和纤维化ILD（其中IPF占绝大多数）的研究中发现，50%的咳嗽是由于纤维化ILD之外其他的原因引起的。所以在诊治IPF患者时，患者出现慢性咳嗽时必须考虑上气道咳嗽综合征、哮喘、非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎、胃食管反流病和其他非IPF病因。另外需要注意的是，IPF还可能与其他一些导致慢性咳嗽的疾病同时存在，如GERD、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺气肿，甚至肺癌。

GERD的全球发病率为8%-33%，但在IPF患者中，GERD的发病率似乎更高。在美国的一个单中心，对经活检确诊的IPF患者行24h动态pH监测，发现94%的患者有着与GERD异常的酸暴露。IPF患者的反流可能比普通人群更常见，但仅有不到一半的人表现出烧心、反流等GERD的典型症状。所以，应关注对临床无症状GERD，其应该是导致慢性咳嗽的原因之一。IPF患者给予抑酸治疗，虽然可减轻胃酸反流，但对咳嗽症状的缓解并不明显，结果不支持非酸性反流就可能是导致咳嗽的一个原因。

多项研究显示阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）在IPF中很常见。一项研究中提示62% IPF患者患有中度至重度OSA。OSA患者常出现慢性咳嗽，使用持续气道正压通气（CPAP）治疗OSA，可以减轻咳嗽。OSA患者的咳嗽机制尚不清楚，其可能与促进GERD的胸内压力波动有关。IPF患者还应评估是否合并肺气肿或COPD、肺癌、UACS，三者均是IPF慢性咳嗽的原因。

IPF导致慢性咳嗽的发病机制

咳嗽是由热、化学或机械因素刺激受体引起的。在刺激上、下呼吸道、心包、食管、横膈、胃或胸壁里的咳嗽受体后，传入冲动经过迷走神经到达延髓的咳嗽中枢。然后诱发传出冲动通过迷走神经、膈神经和脊髓的运动神经，协调横膈、腹壁、胸壁的呼气肌的收缩，从而引发咳嗽。延髓受更高级的皮质中枢影响，所以，咳嗽可以自主控制，或者受刺激后反射性咳嗽。在IPF中，咳嗽刺激和抑制反应是失衡的。

热和化学刺激感受神经敏感性的上调

气道粘膜中存在迷走神经传入神经，可以通过激活瞬时受体电位香草酸1和瞬时受体电位锚蛋白1的离子通道来感知有害刺激，如胃液、香烟烟雾或者微粒。假设这些传入神经的上调可能会增加咳嗽反射弧的敏感性，从而使极小的刺激便诱发咳嗽。Hope-Gill及其同事的一项研究表明，与健康对照组相比，IPF患者对辣椒素（一种香草素提取物）的咳嗽敏感性增加。咳嗽反射敏感性增强表明呼吸道内传入感觉神经纤维的功能性上调。最终，迷走神经的传入神经的感受能力上调可能会导致对通常感觉不到的有害刺激做出反应而导致慢性咳嗽。

肺实质机械性扭曲改变感觉神经纤维敏感性

快速牵张感受器 (RARS) 和慢速牵张感受器 (SARS) 主要通过对机械性变化做出反应，从而刺激咳嗽反射弧的传入支。由于IPF肺实质发生纤维化，RARS和SARS可能会对纤维化的牵引力产生更高的敏感性，或者说可能受到更频繁地刺激。这可以解释为什么慢性咳嗽在越晚期的纤维化患者中越常见。普通谈话、大笑和深呼吸/快速呼吸产生的震动，都有可能通过小气道传播，刺激高度敏感的RARS/SARS。除此之外，纤维化可能会选择性破坏负责抑制咳嗽反射弧的神经。

与其他部位相比，通过胸壁机械性撞击的直接刺激，IPF组相较对照组使用更低的频率（20vs40/60Hz）刺激，便可导致IPF组中85%的患者咳嗽，对照受试者中17%的人咳嗽（P＜0.0001）。据此推定，外部振动可刺激高度敏感的传入神经。

呼吸系统上皮的固有特点

IPF的发病原因是呼吸道上皮的改变。一些研究发现IPF患者的痰液中神经营养蛋白水平较高。神经营养蛋白在感觉神经元特定亚群的存活中起着至关重要的作用，它可以介导炎症性痛觉过敏，也可以增加辣椒素敏感性。在炎症组织中发现两种含量较高的神经营养蛋白，即神经生长因子和脑源性神经营养因子，他们可能刺激感觉神经元中的P物质等化学物质或增加某些感觉神经元的电导。IPF患者肺脏中的神经营养蛋白是升高的。这些因子可能是呼吸系统固有的超敏反应介质。

应该如何评估IPF患者的咳嗽

当患者同时患有IPF和咳嗽时，应进行详细的病史询问和检查，以评估肺纤维化的严重程度，评估是否存在与咳嗽相关的非IPF疾病（包括在上面提到的某种合并症）。在极少数情况下，当患者在进行免疫抑制剂治疗时，需要适当评估排除感染。推荐的方法如图1所示，但是需要强调这是一个纲领性的原则，在实际应用中应根据病人个体化实施。询问病史应包含咳嗽持续时间，咳嗽的诱因，咳嗽的严重程度以及咳嗽的频率。因为UACS、GERD、哮喘是引起咳嗽最常见的原因，所以应该仔细询问与它们相关的症状和危险因素。这样可搜集到鉴别咳嗽病因的有效的信息，如患者近期是否有上感？是否存在季节性过敏和/或总是有「清嗓子」动作，这两者分别是感染后咳嗽和UACS的特点。详细的病史询问可以得到以下信息，如咳血、声音嘶哑、体重减轻、反复发作的肺炎、吞咽困难、用药史（如血管紧张素转换酶抑制剂、西他列汀）、环境、职业、兴趣爱好接触史。这些信息可能提示咳嗽是其他原因所致。

如果病史提示一个或多个潜在的病因，可先予适当处理并评估疗效。如果病因仍不能明确，可进一步检查。鉴于IPF患者中无症状GERD的高患病率，可以使用一个较低的阈值来进行食管PH/阻抗测试，评估酸性或非酸性胃食管反流/喉咽部反流的存在。还可以考虑使用改良钡餐检查（如果病史或影像学检查提示可能存在误吸），鼻窦的CT影像学检查（如果病史提示慢性鼻窦炎），乙酰碱胆碱激发试验（为排除支气管哮喘）、痰培养、支气管镜检查。这些检查可能会有助于找出某些导致慢性咳嗽的原因。

总之，如果病史未提示非IPF病因所致咳嗽，建议行肺功能及胸部HRCT影像学检查。 如果咳嗽的发作在时间上与疾病进展相吻合，IPF进展则可能是咳嗽的原因。 即使IPF未进展，也可能导致慢性咳嗽。

图1：IPF患者咳嗽的诊疗流程

ACEi血管紧张素转换酶抑制剂；GERD胃食管反流病；IPF 特发性肺纤维化；NAEB 非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎；UACS 上气道咳嗽综合征。

译者介绍

曹孟淑

南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科；医学博士、主任医师、博士研究生导师；中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组副组长；中华医学会呼吸病学分会青年委员会委员（第九、十届）。

叶旭

主治医师，南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科硕士研究生。

Authors：Yosafe Wakwaya; Deepa Ramdurai; and Jeffrey J. Swigris

CHEST 2021; 160(5):1774-1782

叶旭翻译 曹孟淑校稿

南京大学医学院附属鼓楼医院 呼吸与危重症医学科

本文完

排版：Jerry