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引言
慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）重磅发布（以下简称「新版指南」）。在支气管舒张剂应用的基础上，具备哮喘特征的患者ICS应用时机与多症状高风险组患者的三联初始治疗是新版指南的更新亮点[1]。最新GOLD 2022中同样强调三联治疗方案在急性加重患者中应用的重要性[2]。
1、新版2021中国指南推荐：三联疗法作为多症状高风险患者的初始治疗，是综合考虑最新的三联疗法的研究证据与中国慢阻肺患者特点而提出
新版指南将急性加重史作为重要指征指导分组和用药。指导临床医生将患者的急性加重史作为问诊的重点，减少患者用药不规范的情况及未来急性加重的出现[1]。在我国慢阻肺患者中，「症状重或频繁急性加重」是驱动患者到医院就诊的主要因素，此类人群中急性加重高风险患者占比达81.6%，急性加重是导致疾病负担严重的重要原因[3]。
在药物选择方面，三联疗法在新版指南中首次被纳入多症状高风险组初始治疗（如图1）[1] ，是基于近几年来多项研究对三联疗法在慢阻肺治疗获益方面的研究证据的基础上所做出的更新[4-12] 。其中ETHOS研究成为积极三联治疗策略的有力证据之一，研究显示，三联治疗可以进一步改善患者症状和肺功能、延缓疾病进展、减少急性加重、降低全因死亡率[10,12] 。
图1.慢阻肺患者分组及指南推荐的治疗方案
因此，基于国内临床实践，指南推荐三联作为多症状高风险组初始治疗选择，特别是重度或以上气流受限的患者，希望通过更加「积极」的三联治疗策略使慢阻肺患者获得「最大化」的治疗效果[1]。
2、GOLD 2022强调：三联疗法降低未来急性加重和死亡风险、改善肺功能下降速率
慢阻肺急性加重严重影响患者的生活质量，是加速疾病进展导致早期死亡的关键环节。同时多项研究证实三联治疗方案相比 LAMA单药、LABA/LAMA 和 LABA/ICS 在提高肺功能、改善患者治疗结局和降低未来急性加重风险上获益更优[13,14]。与支气管舒张剂相比，三联治疗方案可有效降低慢阻肺患者全因死亡风险[15]。
图2.GOLD 2022关于含ICS三联疗法降低慢阻肺患者急性加重和死亡风险的推荐
GOLD 2022指南引用一项荟萃分析的研究，明确指出稳定期维持药物治疗可以改善肺功能下降的速率，含ICS药物治疗似乎有更好改善肺功能下降速率的趋势[2,16]。
图3.含ICS疗法用于稳定期慢阻肺治疗对患者肺功能下降速度的影响
急性加重事件发生后，肺功能加速下降，三联制剂较双联制剂显著改善肺功能（如图4）[14,17,18]。
图4.尽早启用含ICS三联治疗对慢阻肺患者肺功能下降速度的影响
因此，基于GOLD 2022最新更新，三联疗法可降低未来急性加重和死亡风险、改善肺功能下降速率，在慢阻肺患者长期维持药物治疗的调整过程中，对于使用了支气管舒张剂后仍然存在急性加重高风险的患者，推荐及早调整为三联治疗[2]。
3、新版2021中国指南推荐：具备哮喘特征是慢阻肺稳定期患者在支气管舒张剂的基础上应用ICS的重要因素
在我国40岁以上气流受限患者中，慢阻肺合并哮喘患者占比37.4%[19]。慢阻肺合并哮喘或具备哮喘特征患者较单纯哮喘或慢阻肺患者疾病负担重、肺功能差、急性加重风险高、住院率高、死亡风险高[20]。
鉴于我国慢阻肺患者现状，新版指南在「ICS推荐使用」中增加了「具备哮喘特征」这一因素，如以喘息为主要症状、肺功能变异度大等等（如图5）[1] 。指南指出，合并哮喘或具备哮喘特征的慢阻肺患者，首先推荐含ICS的联合治疗[1] 。这与GOLD 2022及GINA 2021对兼具哮喘与慢阻肺特征的患者推荐治疗一致，即按哮喘治疗，即使患者经过治疗后稳定，但仍然需要维持ICS治疗[21,22] 。
图5.新版指南关于稳定期慢阻肺患者ICS使用建议
研究发现，含ICS的联合治疗应用可显著降低有急性加重史的慢阻肺患者在未来的急性加重风险（如图6）[23]。
图6. 对比含ICS的三联治疗与不含ICS的双联治疗在降低急性加重风险的患者获益
当使用含ICS的联合治疗方案使患者病情改善和稳定后，是否需要考虑撤除ICS是特别有挑战和目前存在争论的问题。尽管有报道在有选择的病人中撤除ICS不增加急性加重风险，但也有报道撤除ICS后患者的重度急性加重率则会明显增加[24]。撤除ICS后，部分患者肺功能下降也是需要关注的问题，需要动态监测肺功能来甄别（如图8）[25-27]。
图7. 对比ICS持续使用或停药的患者每年总急性加重率
图8. 撤除ICS组与持续应用ICS组患者的肺功能变化情况
因此，国内外指南均推荐：含ICS的联合治疗用于慢阻肺合并哮喘或有哮喘特征患者治疗，可以降低急性加重和死亡风险；ICS/LABA/LAMA是慢阻肺合并哮喘或具备哮喘特征患者的常见治疗方案[1,2]。
总结
慢阻肺急性加重高风险患者面临肺功能差、住院率及全因死亡率高等多种疾病负担。2021新版中国指南与GOLD 2022中对急性加重高风险患者推荐三联治疗方案的意见一致， ICS/LABA/LAMA的三联疗法可以显著降低患者未来急性加重和死亡风险，可使更多慢阻肺患者获益。
我国新版指南中特别指出，慢阻肺合并哮喘或具备哮喘特征应作为首先推荐使用含ICS联合治疗的考虑因素。ICS/LABA/LAMA是慢阻肺合并哮喘或具备哮喘特征患者的常见治疗方案。
参考文献
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专家介绍
陈荣昌
教授，主任医师、二级教授、博士生导师；国务院特殊津贴专家、卫生部有突出贡献青中年专家；深圳市呼吸疾病研究所 所长；广州呼吸健康研究院 前任院长；中华医学会呼吸病学分会 前任主委；中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组 组长/慢阻肺联盟 主席；中国医师协会 理事；中国医学装备协会呼吸病学装备委员会 主任委员；广东省医学会呼吸病学分会第七届主委（2011-2015）；国家呼吸系统疾病临床医学研究中心副主任；慢阻肺全球防治倡议（GOLD）理事会理事；主要从事呼吸力学与机械通气、呼吸与危重症医学、慢性阻塞性肺疾病等领域的工作。近5年以第一或通讯作者共发表SCI论文100余篇，共计影响因子超过200分，先后获得国家科技进步二等奖和三等奖、教育部自然科学奖一等奖等奖项，获得2018年第十一届中国医师奖、2017年全国卫生计生系统先进工作者、2016年第五届广州医师奖、2015年全国医德标兵、2014年度全国优秀科技工作者等荣誉称号。