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引言
我国20岁及以上人群哮喘患病率高达4.2%[1]，整体控制情况欠佳。哮喘最重要的病理学改变是气道的慢性炎症，而气道炎症水平与气道高反应性密切相关，是出现临床症状的根本原因[2]。临床研究发现轻度哮喘即已出现气道炎症。因此，评估哮喘患者的气道炎症状态对其病情严重程度的判断、治疗方案的制定及长期的哮喘控制管理具有重要的意义。
1、气道炎症是哮喘的核心特征，轻度哮喘即已出现气道炎症
哮喘是由多种炎症细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，可导致气道黏膜损伤、气道高反应性 [2]（见图1）。气道炎症和气道高反应性可引起哮喘患者反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状 [3]。
图1. 气道炎症与气道高反应性及症状的关系
有研究显示，轻度哮喘患者的气道表面上皮存在损伤和脱落，这意味着轻度哮喘即已出现气道炎症 [4]（见图2）。而即使是控制良好的轻度哮喘患者，炎症仍持续存在 [5]。
图2. 轻度哮喘存在气道表面上皮的损伤和脱落
2、气道炎症现已成为哮喘诊断与评估中的关键一环
根据哮喘发病的免疫学机制不同及体内辅助性T淋巴细胞2(Th2)细胞因子水平的高低，哮喘可被分为2型炎症和非2型炎症 [2]。目前我们将Th2细胞因子驱动的哮喘炎症类型统一称为2型炎症。2型炎症常用以下生物标志物：包括诱导痰和外周血EOS（嗜酸性粒细胞）计数、FeNO（呼出气一氧化氮）、血清IgE和骨膜素水平等。其中，EOS作为哮喘气道慢性炎症主要的效应细胞，以气道EOS浸润为哮喘病理学的主要特征。目前的临床实践中，诱导痰EOS识别2型炎症的特异性最好，但是临床操作上技术难度较大，推广较为困难。外周血EOS计数相对便捷，但是由于与诱导痰EOS相关性证据不足，并不能很好地反映气道嗜酸粒细胞性炎症的状态。而FeNO作为哮喘气道2型炎症生物标志物之一，其升高与痰EOS增多及哮喘恶化密切相关。NO（一氧化氮）广泛分布于生物体内各组织中，主要依赖于一氧化氮合酶在气道炎症性疾病的气道上皮和炎症细胞中产生，是上呼吸道和下呼吸道中重要的内源性介质[6]。FeNO由气道的巨噬细胞和肺上皮细胞产生，可作为反映患者气道炎症严重程度的生物标记物，用于哮喘患者的诊断和病情评估[7]。
通过研究哮喘患者的气道炎症发现，FeNO、外周血EOS计数、血清总IgE水平与气道炎症的严重程度呈正相关[8] （见图3）。
图3. 不同FeNO值与 EOS、血清总 IgE 水平比较（x±s）
近年来，欧美与柳叶刀专家气道疾病精准医学共识指南均指出[9-12]：气道炎症与气流受限是气道疾病的两大可诊治特征（treatable traits），可通过FeNO与肺功能的呼气联检进行评估。哮喘患者气道炎症状态的评估可以弥补仅靠肺功能结合症状评估方法带来的缺陷或不足。
3、2型炎症以FeNO为重要生物标志物，可指导哮喘患者的临床治疗
2型炎症哮喘的基本特征是体内白细胞介素⁃4(IL⁃4)、IL⁃5和IL⁃13等细胞因子水平升高。IL⁃4诱导IgE生成，IL⁃5促进骨髓EOS增多和肺内聚集，IL⁃13参与气道高反应性和高分泌等病理生理过程[2]。这些细胞因子上调iNOS，从而催化L-精氨酸产生大量NO，使FeNO浓度升高。哮喘患者的FeNO值较健康人增高，这主要与2型炎症介质促进气道上皮细胞iNOS上调表达有关[2] ，因此FeNO可用于区分气道炎症类型。（见图4）。
图4. 气道NO的形成示意图
由于FeNO间接反映了气道EOS性炎症水平，推测高FeNO可预示对ICS治疗反应良好。研究证实，基线高FeNO水平可以预测ICS治疗后症状和肺功能改善。2011年美国ATS临床指南[13]和2014年欧洲共识[14]推荐，FeNO>25ppb，提示气道2型炎症，对ICS应答良好。
此外，FeNO在哮喘长期治疗和管理中具有重要的作用，包括：①预测ICS治疗的反应性[15]；②预测哮喘急性发作，如果以为49ppb作为截点，其灵敏度为71%、特异度为93%[16]；③评估哮喘控制水平[17,18]；④指导治疗方案调整[19]；⑤判断ICS治疗的依从性，依从性好的患者FeNO无明显变化[20]；⑥重症哮喘的管理等[21]。
4、非2型哮喘的治疗进展如何？
关于非2型哮喘的发病机制，研究发现包括中性粒细胞炎症、1型免疫应答、3型免疫应答、全身性炎症反应、代谢异常和非炎症机制都可能参与其中。非2型哮喘炎症主要由粒细胞炎症组成，混合性或少粒细胞性则较少见[22]。此类患者多数对糖皮质激素敏感性较低。目前，几种用于治疗非2型哮喘的小分子药物已处于研发或临床研究阶段，此类分子药物包括趋化因子受体2（CXC receptor 2，CXCR2）拮抗剂、磷酸二酯酶4/磷酸二酯酶3抑制剂和各种蛋白激酶抑制剂等[22]。在生物制剂方面，由于CD4＋T细胞分泌的IL-17、TNF-α能够刺激中性粒细胞，因此临床上针对IL-17和TNF-α开发的一系列单克隆抗体或许具有潜在的治疗效果。此外，一些「超说明书」用药，如他汀类药物、大环内酯类药物、小剂量茶碱，也可作为非2型哮喘患者的潜在治疗选择[22]，但选择治疗前应充分与主治医生进行沟通。
总结：
哮喘是一种异质性疾病，涉及多种炎症途径，气道炎症评估是哮喘控制评估的核心，客观评估哮喘患者的气道炎症，对于哮喘的诊断、治疗方案的选择和调整、控制哮喘目标的实现均具有十分重要的意义。目前哮喘总体控制情况尚不理想，根据哮喘的炎症分型给予靶向精准治疗或成为未来趋势，希望随着人们对哮喘炎症机制的深入了解以及精准规范治疗的发展，未来能够更好地改善哮喘患者的临床结局。
参考文献
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专家介绍
蔡绍曦
南方医科大学南方医院呼吸与危重医学科科主任，主任医师，教授，兼任内科住培基地主任，博士生导师，博士后合作导师；中国医师协会变态反应医师分会：副会长；中国医师协会呼吸医师分会：常委、过敏和哮喘工作委员会委员；中华医学会呼吸病学分会委员、慢阻肺学组委员；中华预防医学呼吸病预防与控制委员会常委；中国女医师协会临床呼吸专业委员会副主委；广东省医学会呼吸病分会前任主委，兼哮喘学组组长；广东省医师协会呼吸科医师分会副主委；广东省预防医学呼吸病预防与控制专业委员会主委；ERS会员、 《呼吸与危重监护杂志》常委、《CHEST中文版》编委、《中华医学杂志》及《中华结核和呼吸杂志》通讯编委；从事呼吸与危重医学临床医教研工作38年，专长于慢性气道疾病、弥漫性间质性肺疾病、肺部疑难感染、肺肿瘤诊治等呼吸疑难危重症的救治。
承担国家级和省级科研课题十余项，国家一流本科课程和省级一流本科课程呼吸系统负责人。曾获抗击新冠肺炎疫情全国三八红旗手、广东省科技进步二等奖、广东省教学名师奖、广东省委省政府抗击新冠先进个人、广东省医师奖、广东省南粤优秀教师、南粤巾帼十杰、军队院校育才奖银奖、中国呼吸医师奖、全国住院医师心中好老师、优秀住培基地主任等。