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今天分享关于慢阻肺急性加重期抗生素合理使用的话题。首先看慢阻肺急性加重与细菌感染。GOLD 2021对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的定义仍然指慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者出现呼吸道症状急性恶化而需要额外治疗的疾病时期。同时在AECOPD发生时可根据疾病严重程度分为轻度、中度和重度。对于轻度AECOPD，仅使用短效支气管扩张剂（SABD）治疗；中度AECOPD时，提到应使用SABD加抗生素和（或）口服皮质类固醇治疗；重度AECOPD时，需要住院治疗或到急诊室就诊。
对于该研究大家很熟悉，这是Blue Journal 2011年发表的一项观察性研究。主要对于慢阻肺急性加重的发病机制进行了分型，可具体分为细菌型、病毒型、气道EOS炎症型和少炎症型4种亚型。其中细菌型占较重比例，有55%的急性加重与细菌相关。只有29％与病毒相关，28％与痰EOS增多有关。
2020年一项发表于Infection杂志的荟萃分析纳入了1980—2018年间的118项研究，结果显示AECOPD患者细菌感染率为49.59%。该研究指出，慢阻肺急性加重期患者的细菌感染随着年龄的增长而增加，60岁以上人群细菌感染率为51.14%，高于60岁以下人群（45.26%）。
慢阻肺急性加重期细菌病原学检测现状如何？急性加重前后细菌菌群有无变化？
既然知道慢阻肺急性加重的时候与细菌感染关系密切，那慢阻肺急性加重期细菌病原学检测现状如何？这是国内一项纳入中国163家二级、三级医疗机构AECOPD住院患者在真实世界中的总体临床特征和治疗现况的全国性、多中心、观察性注册登记（ACURE）研究发布的I期研究数据。该研究由杨汀教授带领团队完成。目前I期的ACURE研究数据显示，真实世界中仅有59.5%的AECOPD患者在住院期间曾接受至少一次病原学检查，且二级医院接受病原学检查的患者比例显著低于三级医院（46.4% vs. 61.3%），也可说明我们对于病原学的检测开展得并不充分。
送检的慢阻肺急性加重期细菌病原学检测标本主要来源是什么？前面提到涉及118项研究的Meta分析显示，慢阻肺急性加重细菌感染细菌病原学检测标本主要来源包括痰、血及肺泡灌洗液，其中痰液比例最高（97/118）。除此之外还有血、肺泡灌洗液。
国内ACURE研究也显示，合格痰是中国慢阻肺患者病原学检查的主要标本来源，占比93.4%，其次血液（5.4%）、鼻咽拭子（4.5%）、肺泡灌洗液（1.3%）和胸腔积液（0.1%）。除痰之外，其他比例都非常低。三级医院合格痰标本来源比例明显高于二级医院（96.2% vs. 65.6%），鼻咽拭子标本来源比例明显低于二级医院（1.6% vs. 34.4%）。基层医院可能认为用鼻咽拭子标本会更加方便。
2017年，南方医院发表了一项旨在探索慢阻肺急性加重期患者口咽微生物群落随时间动态变化的观察性研究，该研究比较了口咽拭子和痰标本微生物群落之间的关系；该研究共从4名患有重度AECOPD患者中采集了114份样本。使用16S rRNA及ITS测序评估细菌和真菌群落。结果显示细菌群落构成存在个体间差异，但核心属为两种样本所共有。核心菌属包括变形杆菌、厚壁菌和子囊菌。尽管口咽样本显示出较高的细菌α多样性，但这两种样本类型产生了相当相似的分类特征。这些结果表明痰微生物组与口咽微生物组非常相似。因此，口咽拭子有可能取代痰标本用于AECOPD患者的病原学监测。当然，因标本数非常有限，未来可能需要更多探索性研究。
在慢阻肺急性加重期细菌病原学检测方法方面，有荟萃分析显示，慢阻肺急性加重期细菌病原学检测方法主要包括传统培养、ELISA、Microarray及PCR等。值得注意，自21世纪开始，PCR法在慢阻肺急性加重期细菌病原学检测中的应用逐渐增加。
2021年土耳其一项研究表明，传统微生物分离培养方式可能低估了AECOPD患者呼吸道细菌感染的发生率。该研究对107例AECOPD患者进行了分析，采用非特异性培养方式有46.7%的患者检测到病原微生物，而采用聚合酶链反应(PCR)、直接荧光抗体(DFA)检测和培养方法后，检出率提高至85.1%。
目前感染的这些病原菌对于AECOPD，到底病原学种类有哪些？2000年初在新英格兰发表的大家较熟悉的AECOPD病原学种类，当时认为排在最前的主要是社区获得性感染，和COPD的病原学感染较类似，包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等。实际上目前最新的全球数据-Meta分析显示，除COPD的一些常见病原菌以外，还包括肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，也成为AECOPD较常见的病原学。
中国的数据来自于不同地域，这是来自于武汉的研究，391例AECOPD患者中经传统的细菌分离培养，显示共培养出病原菌455株，其中革兰阴性菌占68.35%，以铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等为主，革兰阳性菌占25.27%。
福州在2020年发表的研究里，对816例AECOPD患者进行了痰菌培养，培养后总共发现404株病原菌，其中细菌有292株（革兰阴性菌215株，革兰阳性菌77株），而革兰阴性菌（肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌以及流感嗜血杆菌）是常见的病原菌；研究结果亦表明，AECOPD患者在3至5月的痰细菌培养阳性率较其他月份高，且与温度及湿度呈正相关。
这是我们自己的数据，收集整理中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科2016年01月至2019年12月收治的住院慢阻肺并留取痰标本送检痰培养及药敏试验的1251例患者的临床资料，共送检痰标本1353份；阳性检出率为35.33%（478/1353）。G-菌251株(52.53%)，检出率最高的五种菌分别是鲍曼不动杆菌54株、肺炎克雷伯菌53株、铜绿假单胞菌48株、嗜麦芽窄食单胞菌36株、流感嗜血杆菌14株；G+菌18株（3.76%），金黄色葡萄球菌9株、肺炎链球菌7株、凝固酶阴性葡萄球菌2株。
我们在研究中发现，综合评估A、B、C、D各组患者分别为40例、187例、73例、814例，病原菌株数分别是11株、54株、19株、349株。各组间病原菌检出率差异有统计学意义（P＜0.05），以D组为对照组，其他三组分别与其进行两两比较，D组检出率最高，差异均有统计学意义。
GOLD1、2、3、4各级患者分别为18例、150例、331例、369例，病原菌株数分别是3株、37株、99株、172株。各组间病原菌检出率差异有统计学意义（P＜0.05），随肺功能恶化，检出率增高。
慢阻肺急性加重前后细菌菌群有没有变化？2014年JCM杂志发表了一项基于12例慢阻肺患者的纵向研究，运用16s RNA基因测序的方法比较慢阻肺患者急性加重前后细菌菌群丰度变化。虽然只有12例，但我认为结果很有意义。结果显示，慢阻肺患者急性加重期患者相比于稳定期丰度显著增加的是变形杆菌，主要包括莫拉菌科、巴氏杆菌科、假单胞菌科和肠杆菌科。我认为这与临床比较相符。
相对于急性加重前，慢阻肺急性加重期丰度减少的细菌分类群主要是放线杆菌、梭状芽孢杆菌和类杆菌。其中，放线杆菌由大量代谢多样的有机体组成，它们是次级代谢产物的大量产生者，包括具有抗菌活性的次级代谢产物，进而诱导抗炎性T调节细胞活化。这些观察结果可能提示，在急性加重期耗尽的微生物组成员可能有助于维持宿主免疫稳态，并可能抵抗呼吸道致病菌种的有害影响。
慢阻肺急性加重期抗生素应用现状如何？急性加重期抗生素合理应用策略
慢阻肺急性加重期抗生素应用现状如何？我国ACURE研究I期数据显示，真实世界中无合并症AECOPD患者住院期间抗生素总体使用比例为86.2%，其中二、三级医院分别为85.6%、86.3%。也就是说不同级别的医院使用抗生素总体的比例其实比较接近。
其中76.8%患者接受了单一抗生素治疗，23.2%患者接受了≥2种抗生素治疗。二级医院接受≥2种抗生素的AECOPD住院患者比例显著低于三级医院（7.8% vs. 25.2%）。我认为这也与临床相符，因为三级医院病人可能病情相对重一些，相当一部分病人可能从基层医院转来，耐药菌感染的风险应该更高。
关于抗生素疗程，总体AECOPD住院患者的中位时间为9.0（IQR 7.0～11.0）天。与二级医院相比，三级医院AECOPD住院患者的中位治疗时间更长（9.0天 vs. 8.0天）。单纯静脉注射是抗生素使用的主要途径（占97.6%），单纯口服抗生素占比1.3%，静脉注射和口服抗生素联合应用占比1.0%，口服和雾化抗生素联合应用比例为0.1%。几乎绝大部分病人我们都是给予了静脉注射，单纯的口服的比例是非常低的。
AECOPD住院患者中，使用率排在前3位的抗生素分别为头孢菌素类、青霉素类和喹诺酮类，分别占比43.6%、37.0%和34.2%。三级医院具有抗假单胞菌活性的头孢菌素和青霉素的使用比例明显高于二级医院，而二级医院中具有抗假单胞菌活性的喹诺酮类药物使用率显著高于三级医院。也就是说三级医院我们选用的抗生素还是以β-内酰胺类的，具有抗假单胞菌活性的，这一部分抗生素使用的比例需要更高一些，在二级医院喹诺酮类的药物，它的应用可能会要更广泛一些。
抗生素的使用与慢阻肺急性加重的预后有没有关系？及时有效的治疗不仅可改善AECOPD患者急性期的恢复，且与AECOPD患者远期生活质量密切相关。抗生素是AECOPD治疗的关键环节，一项最新的来自Cochrane数据库的系统综述表明抗生素的使用可能降低门诊AECOPD患者的治疗失败率，RR:0.72(0.56-0.94)；但对全因死亡率无显著影响。
此外，Cochrane数据库系统综述表明抗生素的使用可能改善入住ICU的AECOPD患者预后（包括4周治疗失败率和全因死亡率），但对非ICU AECOPD患者预后无显著影响。
谈到慢阻肺急性加重期抗生素使用指征，什么样的患者应该用到抗生素？首先看看GOLD 2021和不同指南的推荐。GOLD 2021，它的需要抗生素的推荐意见与前面GOLD推荐比较接近。Anthonisen I型患者：具备3种主要症状（呼吸困难加重、痰量增加及脓性痰）；Anthonisen II型患者：有脓性痰并出现呼吸困难加重、痰量增加两种主要症状中的一种；需要机械通气患者，无论有创或无创机械通气。
大家比较关注的是C反应蛋白-辅助标志物。2019年NEJM发表的一项研究表明，在初级医疗保健中，即时检测C反应蛋白（CRP）指导COPD急性加重期患者治疗，使患者病情无恶化的同时，能减少使用抗生素；研究发现接受CRP检测的患者抗生素处方量减少20％。具体策略：1. 对于CRP水平＜20mg/L的患者，使用抗生素不太可能获益，通常不应处方；2. 对于CRP水平在20mg/L~40 mg/L的患者，使用抗生素可能有益，主要鉴别症状是否存在脓性痰；3. 对于CRP水平＞40mg/L的患者，使用抗生素可能获益。我们可以参考。
2019年ERJ发表的另一项研究表明，以CRP＞50mg/L为界值可减少中重度AECOPD患者抗生素使用比例，而不影响临床结局。
降钙素原-辅助标志物，2020年一项纳入6项RCT研究及2项观察研究的最新荟萃分析表明，降钙素原(PCT)监测可使AECOPD患者的抗生素疗程减少2.01天（p=0.04）；而PCT监测对临床结果无明显影响（住院时间，p=0.88；治疗失败p=0.51；全因死亡率（p=0.28）。北大人民医院高占成教授团队2019年对血清PCT预测慢阻肺急性加重细菌感染和指导抗生素应用进行了荟萃分析，纳入研究中PCT的平均界值为0.35 ng/ml（0.155～0.76 ng/ml）；在13项涉及2571例患者的研究（9项随机对照试验和4项队列研究）中，多数（8/13）为单中心研究。11项研究患者来自急诊和/或呼吸科门诊，2项研究来自ICU；PCT诊断慢阻肺急性加重呼吸道细菌感染的敏感性和特异性分别为0.60和0.76；PCT指导策略可以减少抗生素处方和暴露时间，不影响临床预后指标（如治疗失败、住院天数、再次急性加重频率、总体死亡率）；但对于入住ICU的AECOPD患者，PCT在诊断呼吸道感染和减少抗生素暴露方面的应用价值有限。
慢阻肺急性加重期抗生素使用策略，根据GOLD 2021，抗生素的选择应基于当地的细菌耐药性模式，最初的经验性治疗通常是氨基青霉素加克拉维酸、大环内酯或四环素；革兰阴性菌（如假单胞菌）或其他耐药菌可降低抗生素治疗反应性，所以对于频繁急性加重、严重气流受限或机械通气患者进行病原学检测至关重要；抗生素给药途径需基于患者耐受性及药代动力学，首选口服给药；呼吸困难症状好转及痰颜色是反应抗生素治疗有效性的重要指标；抗生素疗程：推荐5-7天。
2018年NICE发布的AECOPD管理指南提供了首选的口服抗生素（包括阿莫西林、强力霉素、克拉霉素等）和首选的静脉抗生素（包括阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、克拉霉素、复方新诺明、哌拉西林/他唑巴坦等）；优先考虑口服抗生素；特别强调首选静脉抗生素治疗的患者应在48小时内评估静脉抗生素疗效，并在可能的情况下考虑降阶梯为口服抗生素。
我国的专家共识，2019年《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》推荐意见：
①轻度AECOPD无脓痰者暂不给予抗生素，但应严密观察其病情变化，出现脓痰时应实施抗感染治疗；
②应结合疾病危险分层和铜绿假单胞菌感染风险制定抗感染方案。除高度耐药地区外，单纯慢阻肺患者可选用大环内酯类、第一代或第二代头孢菌素等治疗；复杂慢阻肺无铜绿假单胞菌感染风险者可选用阿莫西林／克拉维酸，也可选用左氧氟沙星或莫西沙星口服或静脉治疗；有铜绿假单胞菌感染风险者如能口服则可选用环丙沙星或左氧氟沙星，需要静脉用药时可选择抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类或联合左氧氟沙星；AECOPD继发医院获得性肺炎／呼吸机相关性肺炎，经验性抗感染治疗策略需依据所在医院的医院获得性肺炎／呼吸机相关性肺炎病原谱及药敏结果制定，根据后续微生物资料调整治疗目标，常需要联合用药。
③一般感染者可接受抗感染疗程5～7天，复杂感染者（合并肺炎、支气管扩张、耐药菌感染等）疗程为10～14天。
我国2021年慢阻肺指南，我个人认为对于AECOPD的抗生素使用有特别具体的推荐意见，它分为门诊和住院。按照预后不良有和没有危险因素重新进行了分类，有预后不良的这部分病人，有或没有感染的风险进行了划分，给出了非常具体的意见，对于基层医生有一定参考意义。指南指出，初始经验性抗菌治疗应对患者进行分组和覆盖常见的致病原，存在PA危险因素和预后不良危险因素的患者推荐使用更广谱的抗菌药物方案。
需要根据病情严重程度选择抗菌药物的给药途径。病情较轻和可以接受口服药物治疗的患者，推荐口服抗菌药物作为一线治疗；静脉使用抗菌药物病情好转后，应考虑转换为口服治疗；抗菌药物治疗2~3 d后需要评估疗效，若呼吸困难改善和脓性痰减少则提示治疗反应好，推荐抗菌疗程为5~7 d；若初始治疗反应不佳，在调整抗感染药物治疗前，应评估：①抗菌方案是否覆盖了潜在致病原；②是否存在痰液清除障碍等影响感染控制的因素；③注意耐药菌或特殊病原体感染；④评估是否存在未控制的合并症和（或）并发症。
小结
细菌感染是慢阻肺急性加重的一个重要亚型，慢阻肺急性加重期患者细菌病原学阳性率较高；
抗生素的合理使用可能改善慢阻肺急性加重患者预后，包括降低治疗失败率及全因死亡率；
真实世界数据显示，慢阻肺急性加重患者治疗中存在细菌病原学监测不足、抗生素处方比例较高、抗生素给药方式集中于静脉途径及抗生素疗程长于指南推荐等现状；
临床实践中，应加强慢阻肺急性加重患者的病原学监测及病情动态评估，充分借鉴CRP、PCT等辅助指标，进一步规范慢阻肺急性加重患者抗生素使用，以降低抗生素过度使用及潜在细菌耐药风险。
参考文献
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专家介绍
陈燕
中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科，教授、主任医师，博士生导师。中华医学会呼吸分会第九届、第十届青年委员、中华医学会呼吸分会慢阻肺学组委员、中华医学会临床流行病学和循证医学分会青年委员和循证医学学组副组长、中国康复医学会呼吸康复专业委员会呼吸慢病康复学组副组长。《结核与肺部杂志》第二届编辑委员会副主编、《Inflammation and cell signaling》杂志副主编。近年主持国家自然科学基金面上项目4项，以第一作者及通讯作者发表SCI论文五十余篇，作为项目负责人研究成果获湖南省科技进步二等奖一项，湖南省医学会科技进步三等奖一项。
马义铭
中南大学湘雅医学院临床医学八年制博士在读，学术兴趣：以慢性气道疾病为主的呼吸系统疾病。
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢陈燕教授的审阅修改！