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编前语
流感作为一种人群普遍易感的常见疾病，对人的影响是多方面的。我们除了关注罹患的高危人群外，更关注容易发生并发症和预后不良的人群。老年人一旦罹患流感，容易导致重症，出现并发症，对老年人造成长程影响，甚至死亡。如何识别和防治老年人的流感并发症呢？李燕明教授在《解密不一样的流感》中就老年人罹患流感的流行病学、临床特点、诊断、治疗和预防方面，给我们做出了经验分享。
目前世界及我国人口老龄化形势极为严峻，2015年全球范围的老龄化情况显示（图1），大多数国家的老龄人群（≥60岁）占社会人口的10%~30%之间，预计2050年中国、日本、加拿大以及欧洲的许多国家等将成为最严重的老龄化国家。
图 1 2015年和2050年全球范围老龄化情况
此外，我国是老龄化增长速度最快和老年人口最多的国家。2000年我国老年人口占全国人口的7%，7%是进入到老龄化社会的标志。最新的第7次全国人口普查显示，我国老年人口占比达到了18.7%，绝对老年人口约2.64亿。在未来30年我国老年人口会继续增长，至2050年预计老年人口将占全国人口的34.1%（约1/3），绝对老年人口数将达5亿[1]。
社区获得性肺炎（CAP）以及流感都是老年人的重要致死因素。因此，流感对老年人的威胁非常大。
一、流行病学——老年人流感病死率高
1、老年人流感的发病率
老年人是罹患社区获得性肺炎的高危人群，同时也是社区获得性肺炎致死的高危人群。流感的强传染性使流感更容易在流动人群中出现。老年人习惯居家和社会活动少的特点，决定了老年人并非是罹患流感的最高危人群。
2006-2015年，我国流感相关流感样病例（influenza-like illness，ILI）每年平均超额门急诊就诊率：学龄儿童(＜15岁)是4.5/千人，成人(15岁-59岁)是2.3/千人，老年人(≥60岁)是1.1/千人。流感相关 ILI负担由高到低依次为儿童、成人和老年人（图2）[2]。
《柳叶刀》发表过一篇文章，在流感罹患人群中，儿童的罹患率最高，老年人虽然不是流感罹患的最高危人群，但却是流感致死的最高危人群。
图 2 2006-2015年和2009年全国罹患流感相关ILI的人群分布
2、老年人流感死亡率高
2017年流感下呼吸道感染（LRTI）全球疾病负担研究显示，全球下呼吸道感染死亡的5.6%归因于流感，绝对人数是14.5万；大多数流感LRTI死亡发生于老年人，其中，70岁及以上人群占全部死亡的49.0%（7.1万/14.5万）。1990-2017年流感LRTI死亡率下降29.5％（7.7/10万到1.9/10万）。其中儿童（≤5岁）下降67.8%，但≥70岁的老年人仅下降10.2％（图3）[3]。
儿童是流感罹患率最高的人群，老年人却是死亡率最高的人群，因此，老年人流感更值得我们关注。
图 3 2017年流感下呼吸道感染（LRTI）全球疾病负担研究
3、老年流感的超额死亡率高
2018年《柳叶刀》一篇文章显示，1991-2015年，利用死亡记录和流感监测数据，使用时间序列对数线性回归模型估计了33个国家流感相关呼吸疾病超额死亡率（EMR）。EMR在不同年龄和国家地区存在差异，随着年龄的增长而增加。流感相关呼吸疾病超额死亡达到了29~65万。
不同国家和地区存在明显的超额死亡差异。我国的EMR在33个国家或地区中，＜65岁老年人组排名第18位，≥75岁老年人组排名第26位（图4）[4]。因此，对于老年人流感，我们有更长的路要走。
图 4 1991-2015年，33个国家或地区估计EMR
二、临床表现——老年人流感症状不典型，并发症多见
1、老年流感临床表现不典型
整体而言，老年人流感的症状不典型，其并发症比较多见，区分流感和普通感冒尤为重要。
经典的流感症状：高热、肌痛、寒战、头痛、咽痛、干咳和全身不适，潜伏期为1或2d后突然发作，持续3-7d。流感的全身症状较重，局部症状较轻；普通感冒的局部症状较重，全身症状较轻。
老年人流感症状：既不典型，也不简单。
①可能表现为乏力、发热、意识状态下降、精神错乱。老年人的全身乏力或发热症状可以不明显，加上自我感觉能力下降，不能很好地描述身体不适，都可能造成延误诊断的问题；
②可导致临床上不属于流感的症状，如跌倒，日常活动产生依赖性。
以我（指李燕明教授）的父亲为例，父亲已经90岁，在今年春季的某一天打电话说，他当天跌倒了三回，每次都是躺或趴在地板上醒来，曾经也是医生的父亲认为自己可能是患了脑血管或心血管疾病。父亲进入急诊室，测量体温是37.8℃，检查结果：流感。跌倒是首发症状，同时已经有发热，通常老年人会意识不到发热，因此，老年人流感的早期识别非常重要。
③易出现流感并发症，如细菌性肺炎，或潜在疾病的急性加重（如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、急性心血管事件等）。
2、老年流感全身症状可能轻微，发热较非老年人低
一项前瞻性的研究，纳入2410例因急性心肺疾病住院患者，其中281例是流感，按年龄分成＜65岁组和≥65岁组。
流感最常见的表现是咳嗽(96%)，其次发热（64%）。两组人群的流感症状有明显差异，＜65岁组主要表现为全身症状（肌痛、疲劳、发热）；≥65岁组主要表现为肺部体征（干啰音或湿啰音）；两组无差异的症状是鼻音、咽痛、咳嗽、呼吸困难、喘息（图5）。
注：黑色柱表示≥65岁组，白色柱表示＜65岁组
图 5 流感患者的症状
咳嗽±咽痛患者体温诊断流感的准确性：＜65岁组，体温折点是37.9℃（AUC 0.71）；≥65岁组，体温折点是37.3℃（AUC 0.66）（图6）[5]。由此可见，老年人群的罹患流感的体温比非老年人偏低。
图 6 咳嗽±咽痛患者体温诊断流感的ROC曲线
思考：临床上诊断老年人流感时，是否应该把体温作为重要的体征或症状？
3、老年流感易合并肺炎
对于流感而言，最重要和最常见的就是合并症。
2015年有一项老年流感合并肺炎的研究：2005-2008年美国10个州纳入流感住院患者4765人，其中29%(1392人，约1/3)患者合并肺炎。≥75岁组患者流感合并肺炎的比例最高（33%），其次是65-74岁组（29%），结果说明，老年人罹患流感后更容易合并肺炎（图7）[6] 。
图 7 不同年龄组的住院流感患者合并肺炎情况
除了流感合并肺炎外，患者罹患流感后是否更容易出现侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）？年龄是否是流感合并侵袭性肺曲霉病（IPA）的危险因素？
一项来自国内多中心回顾性研究显示，2013-2018年5家医院纳入甲流相关性肺炎（FluA-p）的患者一共693例，其中合并侵袭性肺曲霉菌病（IPA）有21例，占3%，FluA-p合并IPA的60天死亡率达到42.9%。该项研究认为FluA-p组年龄更大更容易合并IPA，提示年龄是FluA-p合并IPA的预测因素之一（图8）[7]。
图8 2013-2018年5家医院的甲流相关性肺炎病例研究数据
欧洲有一项多中心的回顾性研究，2009-2016年比利时和荷兰的7个ICU纳入了ICU重症流感患者432例，其中合并IPA占19%（83例）。当然，该研究并没有显示合并IPA组与未合并IPA组的年龄差异。究竟年龄是否是流感合并IPA的危险因素，未来是研究可能会进一步明确（图9） [8]。
图9 2009-2016年比利时、荷兰的7个ICU流感病例研究数据
4、老年流感发生心血管事件更多
对于老年人流感来说，除了会出现呼吸衰竭、肺炎、多脏器衰竭等呼吸疾病之外，还容易出现心血管疾病。
2020年《Annals of Internal Medicine》发表了一项横断面研究，调查了2010-2011年、2017-2018年流感季节美国流感住院监测网络(Cross-sectional study)，纳入了80261例流感住院患者，有11.7%的患者出现了急性心血管事件，最常见的心血管事件有急性心衰（aHF/6.2%）和急性缺血性心脏病（aIHD/5.7%）。
不同年龄段产生的不同心血管事件，老年人（≥65岁）罹患急性心衰和急性缺血性心脏病的概率随着年龄的增加而增加；年轻人（18-64岁）更容易罹患急性心肌炎、心包炎、心源性休克；各年龄段人群罹患高血压危象、心包压塞概率无差异（图10）[9]。
对于老年人，尤其是有基础疾病，像糖尿病、肾病、高血压、冠心病等，要特别注意其罹患流感后的急性心血管事件，一方面做好预防，另一方面早期识别。
图 10 不同年龄段产生的不同心血管事件
三、长期影响——流感对老年人群带来长期影响
1、急性感染对老年人的长期预后产生多方面综合影响
肺炎、流感、脓毒症……急性感染能否单纯的当做一种急性疾病？其实不然，我们需要纵向了解急性感染对宿主的影响，特别是老年人群。
2018年发表《JAMA》上的一篇文章，调查已经出院的脓毒症（sepsis）患者的预后，发现脓毒症会造成长期影响，包括功能不良和健康损害，需要长期照护，甚至反复感染、恶化而死亡[10] 。
因此，对于老年人特别是脆弱的人群，不论是肺炎、流感，还是脓毒症的急性感染，并非单单是一种急性疾病，要通过纵向轨迹去了解急性感染以后，对老年人造成的多方面的损伤。
2、老年急性感染后的机体复原力
机体复原力（physical resilience）：老年人急性感染后能否恢复到原有机体的健康水平，很大程度上取决于老年个体对急性感染的抗打击能力和遭遇打击后的自身恢复能力。我们可以引入复原力的概念用来多维度纵深评价感染对宿主的影响。
机体复原力起初主要用于心理疾病，心理创伤会对患者造成长期的影响，后来被引用到感染性疾病上，感染性疾病会对患者的健康造成长期影响，例如艾滋病、乙肝等。
对老年急性感染后机体复原力的认识和研究不足，需要建立老年人急性感染后机体复原力综合评估方法，降低急性感染后老年人失能、失智、生活质量下降的风险。
四、诊断——老年人流感病原检测率低，检测敏感性低
1、病原学检查
病毒抗原检测（胶体金法、免疫荧光法）：速度快，但敏感性低于核酸检测；
病毒核酸检测：敏感度和特异度很高，且能区分病毒类型和亚型；呼吸道标本（鼻咽拭子、咽拭子、气管抽取物、痰）；
病毒培养分离；
血清学监测：IgG抗体水平恢复期比急性期呈４倍或以上升高有回顾性诊断意义。IgM抗体检测敏感度和特异度较低。
2、医生对老年流感认识不足
一项研究，在急性呼吸道疾病或发热无局部症状体征住院患者入组时，均行PCR流感检测（盲法），住院后医师自行决定是否做检测。看二者的差异，以了解影响医师进行流感检查的因素。
结果显示，①28%(399/1422)患者接受了医生给予的流感检测；②接受检测的患者比未接受检测的患者年轻(58±18岁 vs 66±15岁)，更可能存在ILI(71% vs. 49%)；③ILI的存在和较小的年龄（18-64岁）是医生给予流感检测的独立预测因素。④1422例患者共检出136例流感，其中18-64岁有89例，未检测32例（35.9%），≥65岁被检出47例，未检测27例（57.4%），P=0.016[11] 。
研究说明，老年人患者因流感住院后，医生通常不会为患者再做流感检测，医生对老年流感认识存在不足。当然，这与老年人流感的临床症状难以识别有关。
3、老年人流感抗原或培养敏感性差
一方面，即使患者罹患了流感，医生可能也不会启动病原学检测。另一方面，病原学监测对患者的敏感性又如何呢？
一项单中心研究，在流感季，≥50岁有呼吸道症状的患者，以RT-PCR为金标准，比较抗原和培养方法的敏感性。228例患者中26例(11%)通过RT-PCR检测出流感。快速抗原检测的敏感性为19.2%，流感培养的敏感性为34.6%，ILI敏感性80.8%。研究说明，快速抗原和培养检测出流感的能力与病毒载量较高的相关（图11）[12]。
图11 ≥50岁有呼吸道症状病例的研究
4、老年人流感检测率、敏感性低，未检出率高
美国一项研究，2010-2013年，美国流感住院患者监测网络估计流感未检测率，使用乘数法调整监测数据估计疾病负担。结果发现，呼吸道感染住院患者接受流感检测的患者比例因地点和季节有很大差异；总体上随年龄的增长而下降，未成年（＜18岁）的检测率是30-89%，年轻人（18-64岁）的检测率是18-72%，老年人（＞65岁）检测率是15-50%（图12）[13]。说明医生更容易给年纪小的人群做流感检测，而不愿意给老年人做流感检测，或者医生并没有识别出老年人流感。
总体来说，在诊断方面，由于老年人临床症状的不典型性，老年人的流感检测率低，敏感性差，未检测率高。
图 12 2010-2013年美国流感住院患者监测数据
五、治疗——老年人一旦临床考虑流感，尽早治疗
老年人流感症状的不典型性、敏感性差的特点会带来严重的后果。对于老年人，一旦考虑是流感，一定尽早开始经验性的抗流感病毒治疗。
1、老年人尽早经验性抗病毒治疗
我国《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》
重症或有重症流感高危因素（年龄≥65岁的老年人等）的流感样病例，应当尽早给予经验性抗流感病毒治疗。发病48h内进行抗病毒治疗可减少并发症、降低病死率、缩短住院时间。
美国CDC
≥65岁的老年人在症状出现48小时内使用神经氨酸酶抑制剂。在流感检测结果出来之前，经验性使用抗病毒药物。
2、老年或慢性疾病延长奥司他韦症状缓解时间
2015年《柳叶刀》发表了一项奥司他韦治疗流感meta分析，该研究纳入了9项随机安慰剂对照试验。不同年龄的罹患流感人群用奥司他韦或安慰剂后，在缩短临床症状时间上所产生的差异。
所有症状缓解时间：
＜65岁患者，奥司他韦治疗组患者症状持续的时间是87.2h，安慰剂组是114h，缩短了26.8h；
≥65岁患者，奥司他韦治疗组患者症状持续的时间是147.9h，安慰剂是165.2h，缩短了17.4h；
与＜65岁患者相比，≥65岁患者的奥司他韦、安慰剂时间均延长；≥65岁患者的奥司他韦较安慰剂缩短时间更短，但无明显差异[14]。虽然这在统计学上没有差异，但是其趋势比较明显。
高危患者（≥65岁或慢性疾病或慢性阻塞性气道疾病）所有症状缓解的时间比非高危组降低，有统计学差异。
六、预防——免疫衰老对流感疫苗的保护效力产生影响
接种流感疫苗
接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。推荐60岁及以上老年人每年优先接种流感疫苗。
免疫衰老
免疫衰老是一种增龄相关的免疫功能逐渐衰退的生物衰老过程，包括先天性免疫和适应性免疫。先天性免疫包括树突状细胞DC、巨噬细胞、自然杀伤NK细胞。适应性免疫包括T淋巴细胞、B淋巴细胞。
免疫衰老使得免疫系统的抗原提呈能力和抗原应答能力下降，是导致老年人流感疫苗接种后免疫效果变差的主要原因。
国内外流感疫苗现状
目前我国流感疫苗只有鸡胚培养的三价标准抗原含量灭活疫苗（SD-IIV3）和四价标准抗原含量灭活疫苗（SD-IIV4）。
国外流感疫苗有标准抗原含量灭活疫苗（SD-IIV）、高抗原含量灭活疫苗（HD-IIV）、含佐剂疫苗（aIIV）和重组疫苗（RIV）。
老年接种流感疫苗后免疫原性弱于其他年龄成人
鸡胚培养的SD-IIV4的免疫原性meta分析显示：老年人血清保护率（SPR）、血清阳转率（SCR）低于其他年龄段成人（图13）[16]。
注：SPR：血凝抑制抗体（HAI）滴度≥40的百分比
SCR：接种前HAI滴度<10，接种后HAI滴度≥40，或接种前HAI滴度≥10，接种后HAI滴度增加≥4倍的百分比
图 13 不同人群的血清保护率（SPR）和血清阳转率（SCR）
流感疫苗在老年人中的效力和效果弱于其他年龄组
在不同流行季，SD-IIV3对≥60岁老年人流感相关ILI和严重急性呼吸道感染（SARI）住院病例有中等程度的保护效果。流感相关ILI的保护效果为9%~44%，但对≥60岁人群的流感相关SARI的保护效果低于其他年龄组[17]。
在老年人中保护效果好的疫苗
①高抗原含量灭活疫苗
老年人如何选择流感疫苗？如果标准剂量不行，剂量倍增到高抗原含量是不是就行了？Meta分析，≥65岁老年人接种高抗原含量灭活疫苗发生实验室确诊流感的风险低于接种标准抗原含量灭活疫苗（RR：0.76），疫苗效力相当于增加24%，能够更好地保护老年人[18]。
②佐剂疫苗
抗原增加后可能会带来不良反应的增加。疫苗佐剂（Adjuvant）能够非特异改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答，诱发机体产生长期高效的特异性免疫反应。
老年人接种含MF59佐剂IIV3预防流感相关结局效果的meta分析，预防实验室确诊流感的效果高达60.1%；预防肺炎或流感、急性冠状动脉与脑血管事件住院的保护效果均超过50%[19]。
③重组疫苗
2017年《新英格兰医学杂志》上发表的一篇文章，是一项随机、双盲、多中心、RCT研究，2014-2015年纳入大于等于50岁的人群，可以选择两种疫苗，一种是重组四价疫苗（RIV4）：实验室确诊流感2.2%（96/4303），一种是四价标准抗原含量疫苗（IIV4）：3.2%（138/4301）。≥65岁老年人，与SD-IIV4组相比，接种RIV4组增加的相对效力为17%[20]。对于老年人来说，重组疫苗的表现也非常好。
④新型流感疫苗
虽然，老年人中标准抗原含量灭活疫苗的免疫原性、保护效果弱于其他年龄人群，但是，高抗原含量灭活流感疫苗、重组流感疫苗和佐剂疫苗等新型流感疫苗，未来能够克服「免疫老化」所导致的免疫原性降低问题，在老年人中提供更好的保护效果。
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本期直播嘉宾
李燕明
北京医院呼吸与危重症医学科主任，博士生导师，主要研究领域：呼吸系感染，气道过敏性疾病，呼吸危重症。牵头承担国家传染病重大专项课题、国家重点研发计划、国自然面上项目，作为分中心负责人参与卫计委行业专项、国家科技支撑计划等多项研究。国家呼吸专科医疗质量控制中心常务副主任；中国医师协会呼吸医师分会常委；中华医学会呼吸病学分会危重症学组委员；中国康复协会呼吸病学分会副主任委员，青年委员会主任委员；北京医学会呼吸病学分会常委；中国女医师协会药学分会副主任委员；中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员；Allergy中文版主编。
本文由《呼吸界》编辑 Asiya 整理，感谢李燕明教授的审阅修改！
* 感谢赛诺菲巴斯德对本次直播的大力支持！