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今天同大家分享「慢阻肺和肺老化」，所有人都要面临「衰老」的问题，下图是2007-2017年中国60岁以上人口变化趋势（左）以及1950年、2015年及2050年（预测）中国人口结构的变化（右），可见上世纪50年代，中国出生的人口大大超过了老年人，未来，到2050年，中国26.9％的人口将超过65岁，高龄老年人的占比也增加了，这将给中国的医疗保健体系带来巨大压力。
呼吸科常见的「慢阻肺」就是老年人常患的病，慢阻肺患病率、致残率、死亡率高，是中国第三大主要死因，疾病负担沉重，2018年4月，王辰院士等在《柳叶刀》发表 「中国成人肺部健康」的研究成果，明确我国慢阻肺患者人数约1亿！而我国40岁以上人群的慢阻肺患病率为13.7%。
从衰老研究的历程看，上世纪30年代就出现了对「衰老」的相关研究，提示热量限制可以延长大鼠和小鼠寿命；本世纪初，抗衰老分子sirtuins在哺乳动物的细胞核、细胞质和线粒体中确定；2010年前后，发现雷帕霉素可以延长小鼠的寿命；后来，2013年发现二甲双胍延长小鼠寿命和健康期；再后来，2018年第一个抗衰老药物senolytics的临床试验开始……有关于衰老的研究一直在进行。
机体衰老有什么特征呢？比如，基因组不稳定、染色体的端粒缩短、表观遗传改变、蛋白内稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能紊乱、细胞衰老、干细胞耗竭以及细胞间信息交换改变等。
西班牙一位学者在综述中提到，不同年龄的细胞衰老是不一样的，在「年轻的个体」中，细胞的衰老阻止了受损细胞的增殖，从而保护机体免受癌症侵袭，促进组织内环境的稳态；而在「老年个体」中，损伤细胞的累加、修复及清除能力下降、细胞更新的能力下降，导致了衰老细胞不断积累，影响组织内稳态，加速衰老。可见年轻人和老年人都有细胞衰老，但它是不同的状态。
一、肺老化和慢阻肺
肺老化的细胞类型包括：1、结构细胞：气道上皮细胞、肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞、成纤维细胞；2、免疫细胞：肺泡巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞等。再看看衰老的特征：细胞周期停滞，释放衰老相关分泌表型（SASP），如IL-6、CXC、MMP等；另一方面，抗衰老分子Sirtuins、Klotho等减少；现在有很多研究报道，慢阻肺患者的抗衰老分子Sirtuins显著降低。
这张图片是肺老化的结构和功能变化：
随着机体衰老的发生，大家可以看到「气道上皮细胞」数量减少，纤毛清除功能下降，黏液产生减少；「肺泡上皮细胞」表面活性剂成分改变，氧化/抗氧化失衡，肺泡干细胞更新降低，细胞凋亡和衰老增加。
同时，包括树突细胞、T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞等等免疫细胞，它们的细胞数减少、功能下降，还包括中性粒细胞、血管内皮细胞功能也在发生变化。
肺老化和慢阻肺有哪些相同与不同呢？相同部分：随着年龄增大或慢阻肺发生，肺脏弹性回缩力降低、呼气末肺容积增大、肺泡管和肺泡容积增大，肺功能下降，过去就有一个名词叫「老年性肺气肿」。
不同部分：慢阻肺最大的特点是肺泡壁结构的破坏，同时伴有气道炎症、纤维化、气道重构，以及气道粘液高分泌，因为这些原因，所以造成了更加严重的气流受限。而老年人的肺老化，只有肺泡间隔增厚、气腔增大，但没有炎症和纤维化，没有结构的破坏，这是两者的区别。
大家也都有体会，很少有高龄老年人的慢阻肺是单独出现、没有任何合并症的，因为肺老化与多种病症存在共同的通路，这是慢阻肺为何会合并很多其他疾病的原因，我们都可以看到有氧化应激、端粒缩短、细胞衰老的问题，有PI3K-AKTR-mTOR通路活化的问题、DNA损伤的问题、线粒体功能障碍的问题等等。
这些衰老的路径是一个共性，会造成代谢紊乱的问题（如2型糖尿病、代谢综合征、肥胖、慢性肾脏疾病等）、肌肉骨骼疾病（少肌症、骨质疏松、骨关节炎）、心血管疾病（动脉粥样硬化、高血压、心衰）、神经精神疾病（抑郁、阿尔兹海默症）甚至癌症等。
慢阻肺易出现多种合并症，这些合并症影响慢阻肺患者疾病的严重程度和生存，研究发现，超过半数的慢阻肺患者合并高血糖和动脉粥样硬化，接近一半的患者合并高血压，其它还包括血脂异常、骨质疏松、肌肉萎缩等。大于90%的患者有2种或2种以上的合并症，有4种合并症的患者占了1/4，甚至有些患者同时存在7~8种疾病。
二、肺衰老的相关机制研究
大家可能在多种场合见过这张图：
蓝色部分是我们人体自然过程中DNA复制相关的衰老，如分裂造成的端粒缩短，因为细胞只要分裂一次，端粒就缩短（磨损）一次；DNA在不断分裂的过程中间会出现错配，DNA的错配反应（DDR）激活p53；而细胞应激相关的衰老，如体内和体外的氧化应激会造成DNA损伤，活化p16INK4a，p53和p16INK4a共同激活细胞周期蛋白激酶p21CIP1，诱导细胞周期停滞，使细胞处于衰老状态，即衰老标志物β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色阳性。衰老细胞最大的问题是细胞周期停滞而不启动凋亡程序，而衰老细胞表现出NF-KB、p38MAPK、JAK的活化，释放炎症因子、趋化因子、一些蛋白酶、一些生长因子、以及纤溶酶原激活抑制剂等等，即我们通称的SASP，这些SASP诱导细胞进一步衰老并释放ROS，进一步驱动衰老程序，同时，SASP造成结构损伤，如组织的破坏、纤维化和修复能力下降。
慢阻肺共病的问题，也有一些基础研究，肺老化与慢阻肺有共同的通路，烟雾、外界炎症刺激等造成的氧化应激，通过对氧化应激非常敏感的半胱氨酸残基抑制PTEN，使PI3K活化，并依次活化mTOR，无论体内体外，只要是处于氧化应激状态的时候，PI3K- mTOR这条信号通路就活化了，活化之后就会造成miR-34a增加，并负向调节抗衰老分子SIRT1、SIRT6，而另一条通路是氧化应激活化p38MAPK-cJun-AP-1通路，使miR-570增加，负向调节抗衰老分子SIRT1，抗衰老分子的功能下调造成SASP的高分泌、线粒体功能障碍、DNA修复能力下降、自噬功能减低等。而这些miRNA，通过很小的囊泡（外泌体）被释放到细胞外，影响临近细胞、组织，于是就出现了共病的问题。
说到了PI3K-mTOR信号通路，实际上它在慢阻肺及细胞衰老中起关键作用，两者异曲同工，抑制该途径可以延长许多物种的寿命。
图：PI3K-mTOR信号通路活化
我们团队也做了一些PI3K-mTOR的研究，发现PI3K-mTOR这个信号通路活化会造成肺泡巨噬细胞的肌动蛋白重组障碍，于是肺泡巨噬细胞的吞噬功能下降，这就是为什么有些慢阻肺患者反复发生急性加重的原因之一吧。在同样的环境、同样的烟雾、同样的大气污染情况下，为什么有些人就容易反复急性加重、有些人就不太容易急性加重呢？因为不同表型的慢阻肺患者肺泡巨噬细胞的吞噬能力不一样，我们还做了些研究，同样是慢阻肺，不同患者肺泡的吞噬能力可以差别非常大，这些也和PI3K-mTOR通路活化明显相关的。
目前有些研究是针对慢阻肺患者的抗衰老分子SIRT1进行：
我们来看看：8例健康非吸烟者、7例健康吸烟者、8例中度慢阻肺患者、11例重至极重度慢阻肺患者的肺组织，可以看到SIRT1蛋白及mRNA在慢阻肺患者的肺组织中随着疾病严重程度增加显著下降。
这是氧化应激调节中SIRT1和miR-34a的表达，随着氧化应激程度增加，miR-34a的活性是上升的，而SIRT1是下降的，呈现负调节。图A：H2O2 处理人支气管上皮细胞（BEAS2B）后，miR-34a呈浓度依赖的增加； 并且在浓度为75，100及150μM时显著增加； 图B、C： H2 O2 处理后，SIRT1mRNA和蛋白的表达在100及150μM时降低； 图F： 在H2 O2 处理48小时后，SIRT1蛋白也下降。
SIRT1也称NAD-依赖性去乙酰化酶，是一种抗衰老的酶；图A：SIRT 1/GNB2L1 mRNA 在慢阻肺肺组织中显著下调；B：miR-34a在慢阻肺肺组织中显著上调；C 、D ：miR-34b 和 miR-34c 在慢阻肺肺组织中表达下调；E、F：miR-34a在不同程度慢阻肺的痰标本及上皮细胞中显著上调。
还有miR-570，图A、B：miR-570在慢阻肺患者肺组织中上调，SA-β-Gal阳性细胞占比在慢阻肺小气道上皮细胞（SAECs）显著增加；图C：H2O2处理SAECs后，miR-570呈浓度依赖的增加。图D、E、F：抑制miR-570可以改善SAECs中下调的SIRT1，抑制细胞衰老和SASP。
其他miRNA，如A：miR-200b在COPD模型小鼠肺组织中下调，过表达miR-200b可以缓解上皮细胞衰老和SASP。图B: miR-494-3p在COPD患者肺组织中上调，抑制 miR-494-3p可以缓解上皮细胞的衰老和SASP。
这是另外一个抗衰老分子Klotho（KL），是一种抗衰老蛋白质，可以保护细胞免受氧化应激造成的炎症和损伤。上排3图分别是COPD患者、模型小鼠肺组织和CSE诱导气管上皮细胞中Klotho表达下调。下排3图分别是敲除Klotho后，诱导ROS产生增加，IL-8升高，细胞凋亡增加。
慢阻肺内源性抗衰老分子Sirtuins减少，可使多种关键的调控蛋白乙酰化，就会造成NF-KB活化、SASP反应、PPAR-γ（线粒体功能的关键调节因子）抑制、自噬能力下降、FOXO下调等等。细胞停滞在细胞周期里，不出现凋亡，它就会作为「炎症的始发站」来刺激机体产生炎症。
三、抗老化治疗与慢阻肺的预防
最后，肺衰老或肺老化和慢阻肺有什么关系呢？在慢阻肺治疗中，主要是吸入长效支扩剂来改善症状、吸入ICS来减少急性加重……但现有治疗无法延缓气流受限的进行性加重。
为什么要抗衰老？2018年，第一个抗衰老的药物已经进入临床试验了，慢阻肺和衰老的发病机制异曲同工，我们有没有可能在「抗衰老」的治疗过程中寻到新思路，早期干预、早期治疗，让慢阻肺不要发生，或者可以延缓其疾病进程？
目前抗衰老治疗的研究中：
1、通路的抑制剂和激动剂：
（1）mTORC1抑制剂（包括雷帕霉素或类似物——减少小鼠肺细胞衰老和SASP分泌）；
（2）AMPK激动剂（二甲双胍——减少鼠肺细胞衰老、SASP和小鼠肺气肿，且二甲双胍在慢阻肺患者的耐受性较好；槲皮素——减轻小鼠肺气肿和减少SASP）、
（3）SIRT1激动剂（白藜芦醇——抑制COPD上皮细胞的SASP，并有效抵抗脂多糖诱导的嗜中性粒细胞炎症；SRT-2172——在香烟烟雾暴露的小鼠中，可有效恢复SIRT1的活性，减少肺的炎症细胞、介质和MMP-9）。
2、Senolytic药物：
Senolytic药物是选择性诱导衰老细胞凋亡的药物。到目前为止，Senolytic疗法尚未用于COPD患者的临床研究，但这些疗法相对耐受性较好，可以间歇性地用于清除肺部的衰老细胞。
（1）Navitoclax (ABT-263)通过选择性地消除衰老2型肺泡细胞来减少与肺辐射相关的衰老；
（2）达沙替尼和槲皮素减少老年小鼠衰老细胞数量、p16表达和SASP反应，并恢复与年龄相关的心血管变化；
（3）非瑟酮选择性诱导衰老的人脐静脉内皮细胞凋亡；
（4）FOXO4-DRI阻止FOXO4与p53的相互作用，从而导致凋亡和衰老细胞的清除，并减少小鼠年龄相关器官衰竭；
（5）达沙替尼和槲皮素间歇使用（3天/周连续3周）在特发性肺纤维化患者表现出良好的耐受性；同样，糖尿病肾病患者中可以减少皮肤中的衰老细胞和循环SASP蛋白（IL- 1, IL-6和 MMP-9）。
3、其他制剂：
（1）靶向线粒体：在体外，线粒体抗氧化剂mito-TEMPO抑制香烟烟雾提取物引起的气道上皮细胞mROS释放。在臭氧诱导的慢阻肺模型小鼠中，mitoQ治疗减少了中性粒细胞炎症和肺部炎症介质；
（2）新型抗氧化剂：Nox4抑制剂、Nrf2激活剂；
（3）靶向miRNA的治疗等。
总结
慢阻肺具有肺老化的所有的特征，加速肺老化，多器官衰老与慢阻肺有共同的路径，是慢阻肺合并症的重要原因；
氧化应激、端粒缩短、线粒体功能障碍、DNA损伤修复缺陷、干细胞耗竭、自噬功能减低、免疫衰老等，是慢阻肺肺老化加速的可能原因；
PI3K-mTOR信号通路活化、miR-34a和miR-570活化，抗衰老分子SIRT1和SIRT6、Klotho受抑是慢阻肺、肺老化的可能机制；
抗衰老治疗可能成为寻找治疗慢阻肺的新的思路。
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专家简介
刘晓菊
兰州大学第一医院 教授、博导，一级主任医师；享受政府特殊津贴专家、甘肃省领军人才；中华医学会呼吸病学分会全国常委；中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组副组长；中国基层呼吸疾病防治联盟副主席；中华预防医学会呼吸病预防与控制专委会常委；中国康复医学会呼吸康复专委会常委；中国老年医学学会呼吸病学分会委员；国家呼吸专科质控中心专委会委员；中国“优秀呼吸医师奖”获得者。甘肃省医学会呼吸与结核病分会主任委员，甘肃省基层呼吸疾病防治联盟主席，甘肃省呼吸重症质控中心主任。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢刘晓菊教授的审阅修改！