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这是一位64岁的男性患者，既往大量吸烟饮酒史，此次以发热、肺部新发阴影起病，炎性指标显著升高，却对抗生素治疗反应不佳，并逐渐出现咯血、尿血。是未用对抗生素还是另有隐情？
病例介绍
主诉：间断发作性咳嗽、气短3年。
现病史：患者3周前无明显诱因出现午后低热，Tmax 37.6℃，伴大汗，无畏寒、寒战，自行服用感冒药、退烧药（具体不详）后体温可降至正常。
2周前因前列腺增生出现排尿困难，腹部B超：残余尿380ml，前列腺5.6×6.2×4.9cm。血常规：WBC 15.5×10^9/L，NEUT% 85.5%；CRP 123.54mg/L；尿微量白蛋白：163.22mg/L。考虑前列腺增生、泌尿系感染，留置尿管，先后予左氧氟沙星、替硝唑、头孢曲松等抗感染治疗，发热症状无好转。
2周前症状进一步加重，Tmax 38.7℃，出现胸闷、咳嗽、咳痰，痰中带鲜血，夜间不可平卧，伴双下肢可凹性水肿。行胸部CT示双肺门团块影，伴双肺多发小结节及小斑片影。双侧胸腔积液、心包积液、腹腔积液（图1A、B）。
图1. A、B：胸部CT示双肺门团块影，伴双肺多发小结节及小斑片影，可见双侧胸腔积液；C：腹部CT：双肾周高密度影，双肾受压变形
急诊查cTnI 1.238μg/L，NT-proBNP 7530pg/ml，D-Dimer 2.63mg/L。痰液送检细菌、真菌培养及抗酸染色、六胺银染色、墨汁染色、奴卡菌涂片（-）。考虑心功能不全、肺部感染，予呋塞米、白蛋白对症治疗，头孢他啶+甲硝唑抗感染治疗x3天→泰能1g q8h抗感染治疗，患者自觉憋气、咳嗽咳痰症状较前好转，体温波动在37.6℃-38.7℃。
既往史：过敏性鼻炎10余年，近5年未发作。冠心病史5年，未放置支架。前列腺肿大2年，未服药。中耳炎1月。7年前行肛周脓肿手术。
个人史：吸烟40年，每日20支/日，喝酒40余年，每月1-2次/次，每次约500g白酒。
体格检查：生命体征：T:37.8℃，P:90次/分，R:20次/分，BP:164/65mmHg，SpO2:93%。
双肺可闻及细湿啰音，右肺底可闻及干哮鸣音，双下肢重度可凹性水肿，阴囊水肿。心腹查体阴性。
辅助检查：
化验检查
全血细胞分析:WBC 20.04×10^9/L，NEUT% 90.6％，HGB 89g/L，PLT 656×10^9/L；
肝肾功：Alb 28g/L，LD 362U/L，ALT 53U/L，Cr(E) 100μmol/L；hsCRP 169.88mg/L；
肿瘤标志物筛查:CA125 230.0U/ml，AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、NSE、ProGRP、PSA-T、Cyfra21-1、SCCAg、PSA-F（-）；
支气管镜
气管管壁新生物，双上叶支气管粘膜浸润样增生，开口狭窄（图2）。
图2. 支气管镜检查示气管管壁新生物，双上叶支气管粘膜浸润样增生，开口狭窄
粘膜病理示炎性肉芽组织及坏死组织。
肺泡灌洗液送检细菌、真菌、结核涂片及培养均（-），TB/NTM-DNA（-）。
病情变化
患者入院后继续泰能抗感染治疗，仍发热，WBC、CRP较前无降低。更换为阿莫西林/克拉维酸、利奈唑胺和左氧氟沙星抗感染治疗，病情仍未见好转。
入院1周时咯鲜血较前增多，并出现血尿伴右下腹痛。床旁超声示：右肾周混合回声及左肾周中高回声，血肿？腹部CT：双肾周高密度影，双肾受压变形，考虑血肿可能性大（图1C）。
患者可能的诊断是？（单选）
- 社区获得性肺炎
- 肺结核
- 肺癌
- 系统性血管炎
- 淋巴瘤
进一步检查
ANCA：cANCA-IgG (+)C1:20，PR3-ANCA(CLIA)(+) >400RU/ml，MPO-ANCA(CLIA) (-)。
流式尿沉渣分析+尿常规:WBC 125Cells/μl,PRO 0.3g/L，RBC 1217.8/μL，Ab.RBC% 70%，提示存在肾小球肾炎。
考虑双肾包膜下巨大血肿，合并双肾受压、血色素进行性下降，遂予介入下止血，双肾动脉造影示双肾动脉多发动脉瘤形成（图3），行选择性血管栓塞治疗。
图3. 肾动脉造影示双肾动脉多发动脉瘤形成
治疗及转归
予甲强龙80mg Q12h静脉输液，并予托珠单抗（雅美罗）560mg治疗，患者出现急性肾功能衰竭后予CRRT，并加强抗感染治疗，但患者仍发展为感染性休克、多脏器功能衰竭，最终死亡。
最终诊断
ANCA相关血管炎（肉芽肿性多血管炎）
讨论
本例患者为64岁男性，既往有大量吸烟饮酒史，近期有「鼻炎」、「中耳炎」发作，本次以发热、急性尿路梗阻症状起病，前期临床表现、辅助检查和影像符合社区获得性肺炎的诊断，但多种广谱抗生素治疗后效果不佳。后期开始出现多脏器受累表现，包括支气管肺受累、肾小球肾炎等，结合PR3-ANCA高浓度阳性，可确诊ANCA相关性血管炎。而结合其病理上可见坏死，以及PR3-ANCA阳性而MPO-ANCA阴性，支持肉芽肿性多血管炎（GPA）诊断。
肉芽肿性多血管炎
GPA是ANCA相关性血管炎的一种，表现为累及中小血管的系统性坏死性炎症。血清PR3-ANCA对活动性GPA的敏感性和特异性都在90%以上。GPA主要表现为肉芽肿性上气道受累（约90%）和坏死性/新月体肾小球肾炎（75%）[1]。
呼吸系统受累： 呼吸系统受累在GPA中很常见。GPA累及气管支气管时可表现为气管支气管内的肿块或支气管狭窄，初期通常表现为粘膜溃疡，晚期发生纤维性瘢痕形成。粘膜活检通常表现为肉芽组织或纤维性瘢痕形成中典型的非特异性炎症，但极少显示血管炎[2, 3] ，因此解释了此患者支气管粘膜活检可见到肉芽组织，但未见到肉芽肿和血管炎表现。GPA在肺部主要表现为大小不等的结节或实变，可形成中心性坏死，导致25%-50%的结节形成空洞。
肾脏受累： GPA肾脏受累是预测死亡最重要的指标，常表现为急进性肾小球肾炎，病理多为坏死性/新月体肾小球肾炎，也有患者表现为肾间质受累、肉芽肿性质的肾肿物[4] 。GPA引起肾动脉瘤较为少见，而因肾动脉瘤破裂而导致肾周血肿更为罕见[5-7] 。在一篇对13例肾周出血的回顾性研究中，仅一例为GPA所致[8] 。Tomosugi等人[9] 在2017年总结了GPA合并大中血管动脉瘤的案例，共5例累及肾血管，其中2例合并肾动脉瘤破裂。患者多表现为腹痛或无症状，多在GPA诊断后数月、数年后发现动脉瘤，仅1例为GPA、动脉瘤同时诊断。患者可能合并其他部位的动脉瘤，如肝脏动脉、胰十二指肠动脉等。治疗上多采用免疫抑制剂和/或介入治疗。
本例患者起病约1个月后突发血尿，以异形红细胞为主，后因出现右下腹痛发现肾多发动脉瘤合并动脉瘤破裂、肾周血肿，考虑肾小球肾炎、肾动脉瘤均与GPA有关。
但是，需注意的是，EGPA各个期其实可以是连续甚至重叠的。
其他表现：
此外，本例患者既往发现「前列腺肿大」2年，无症状、未治疗，此次病程早期突然出现急性尿路梗阻，考虑可能与GPA累及前列腺相关。
在因严重GPA死亡患者的尸检中，7.4%的患者在无相关症状的情况下经病理证实了存在前列腺受累[10] 。尽管如此，回顾既往文献可见，GPA相关前列腺炎是较为少见的。一项包括约25000例活检的研究表明，只有200例组织学上被归类为肉芽肿性前列腺炎，其中只有2例继发于GPA[11] 。GPA累及男性生殖道少见，而前列腺炎是其中最常见的表现，约占12-37% [12] 。多数病例在起病初期表现为前列腺受累的症状，如排尿困难、尿频、尿急等，约70%的病例有尿路梗阻症状，18%的病例发生急性尿潴留，17%的病例合并肉眼血尿，偶有脓尿的报道。由于GPA累及泌尿生殖道较为罕见，目前最佳治疗方案尚无定论，主要采用GPA的一般治疗，以及缓解尿路梗阻症状的措施，包括放置输尿管、外科手术治疗等。
本例小结
总体来说，本例患者不仅合并了GPA患者中较常见的肺受累和急进性肾小球肾炎，还涉及少见的肾动脉瘤破裂引起的肾周血肿以及前列腺炎，近期发作的鼻、耳炎症亦不能除外与GPA有关。
但患者起病时以类「肺炎」表现为主，早期出现的尿路梗阻症状亦较常见于中老年男性，直至起病1个月后才出现明显的肾脏受累。这种情况下，如何掀开「肺炎」的面纱，早期发现GPA的蛛丝马迹，早诊早治，以获得较好的预后，需要我们进一步思考。
参考文献
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12. Alba, M.A., et al., Urologic and male genital manifestations of granulomatosis with polyangiitis. Autoimmun Rev, 2015. 14(10): p. 897-902.