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前言
中国成人社区获得性肺炎（CAP）是呼吸科最常见的一种疾病，但以发热查因收住呼吸科最后诊断为肝脓肿病例也不少见，鉴于我院近期出现的CAP与肝脓肿患者中，发现肺炎克雷伯菌感染呈上升的趋势，在此，结合文献报道及我院近半年来采集的部分病例，和大家共同学习一下肺炎克雷伯菌及高毒力肺炎克雷伯菌。
肺炎克雷伯菌 （简称肺克），是一种临床常见的革兰阴性杆菌，作为肠杆菌科细菌中重要的致病菌可引起社区及医院获得性感染，导致肺炎、肝脓肿、泌尿系统感染以及血流感染等多种感染性疾病。经过演变，肺克逐渐进化并形成了2个不同的克隆组，一个呈现多重耐药，甚至碳青霉烯耐药，即所谓经典肺克；而另一个呈现高毒力，即所谓高毒力肺克。
高毒力肺克 最早于1986年以个案形式报道，中国台湾学者首次报道在7例社区获得性肺炎克雷伯菌致肝脓肿患者中，所有患者均并发脓毒性眼内炎，其中4例患者并发血源性肺脓肿、1例患者并发化脓性脑膜炎、1例患者并发前列腺脓肿。因此，中国台湾学者们将这一特殊的临床表现命名为「侵袭性肝脓肿综合征」。随着研究的进展，逐渐发现它在亚太地区和亚裔人群中高发，常引起社区获得性感染，多发生在免疫健全人群中（在我院近期统计的高毒力肺克全部发生于免疫抑制的宿主，如糖尿病或肿瘤接受化疗的患者，但缺乏大量数据研究）；其较强的致病力使其致残及致死率更高，所需要的住院费用更多、住院天数更长。高毒力肺克最易引起肝脓肿，常同时或先后伴有远隔器官的共感染，如内源性眼内炎、血源性肺脓肿或脑脓肿等。高毒力肺克对除氨苄西林外的抗菌药物均保持高度敏感，
国内大部分学者将无胆道基础疾病的社区获得性化脓性肝脓肿伴其他部位或血流感染患者分离到的肺克定义为高毒力肺克。
流行病学： 经典肺炎克雷伯杆菌呈世界分布，是革兰阴性杆菌肺炎的重要致病菌，其占革兰染色阴性杆菌感染的比例，在社区获得性肺炎中为18-64%，医院内感染所致肺炎中为30%。大多数克雷伯杆菌所致下呼吸道感染发生年龄在40岁以上，其中男性占大多数比例，与种族、地理位置、季节改变无关。社区获得性肺炎克雷伯杆菌肺炎在过度疲劳的中年人及酗酒的老年人中常见；医院内感染则主要为成年人或儿童，婴儿多见，常为新生儿重症监护病房及免疫力低下的住院患者。
高毒力肺克：种族和地域与高毒力肺克的定植和感染密切相关，亚裔、太平洋岛民以及拉丁裔是高毒力肺克感染的好发人群。接触这些人群或旅行至亚洲地区的白种人感染高毒力肺克的几率明显增高。相比之下，男性比女性更易发生高毒力肺克感染，且合并眼内炎的比例更高。30 d内应用氨苄西林或质子泵抑制剂的患者，发生高毒力肺克隐源性肝脓肿的风险增加。糖尿病是包括社区化脓性肝脓肿在内的多种感染性疾病的重要基础疾病，高糖环境导致机体免疫力受损，同时增强了高毒力肺克合成荚膜多糖的能力。
病因、发病机制与病理
肺炎克雷伯杆菌存在明显的多糖荚膜，根据荚膜多糖（K抗原）和脂多糖（O抗原）的结构多样性来划分血清学分型，共有77个K抗原和8个O抗原，所有血清学分型的毒力相似。荚膜可以躲避多形核粒细胞的吞噬，也可避免血清因子的杀菌作用，K1、K2型是高毒力肺克最常见的血清型，前者与肝脓肿密切相关，后者引起多样化的侵袭性感染。脂多糖：包括O抗原、核心多糖以及脂质A三部分，其中O1型在高毒力肺克中高达90%，它激活补体，抑制膜攻击复合物的形成，避免了膜的损害和细菌的死亡，促进细菌在血中播散和在内脏器官定植的作用。细菌通过分泌高亲和力和低分子量的铁螯合物，有效抑制宿主蛋白对铁的利用，铁利用减少可增加宿主对肺炎克雷伯杆菌感染的敏感性。肺克有4种主要的铁载体，包括肠杆菌素、沙门菌素、耶尔森杆菌素和需氧菌素，其中肠杆菌素在经典肺克和高毒力肺克中差异不大，而其他3种铁载体在高毒力肺克中明显多于经典肺克。肺炎克雷伯杆菌在皮肤、咽部或胃肠道形成菌落，导致菌落形成和感染的宿主因素包括：住院、免疫功能低下状态（糖尿病、酗酒、健康状况差）、大手术、严重疾病、抗生素治疗，长期质子泵药物使用、气管插管、静脉置管、鼻饲管等。经典肺克的入侵方式比较明确，如会阴部的定植菌可逆行导致泌尿系感染，肠道内定植菌可以因肠道破裂进入腹膜腔而造成腹膜炎，口咽部定植菌可通过误吸进入肺组织引发肺炎。高毒力肺克致病机制尚未明确，黏膜上皮的隐匿性破坏、细菌定植数量以及宿主的基因差异在这一过程中可能发挥了一定的作用，研究者分析可能由许多细菌因子可以促进高毒力肺克进入肠道屏障，引起肝脓肿等。
临床表现
起病急骤，寒战、发热为最常见的临床表现，肺炎克雷伯杆菌性肺炎可引起咳嗽、胸痛、呼吸困难、咳粘稠血痰、果冻样痰、咯血，感染早期出现显著的中毒症状，脏器功能衰竭和低血压，容易发生肝脓肿、肺脓肿、脓胸、胸膜粘连、毁损肺改变。
高毒力肺克： 典型表现是社区获得性化脓性肝脓肿，肺克导致脾脓肿，高毒力肺克所致的菌血症性CAP，容易引发血源性肺脓肿，该类肺炎的临床表现较重，病死率高，且入住ICU后多器官功能衰竭的发生率明显高于其他类型CAP患者。菌血症累及脉络膜所致内源性眼内炎，导致永久性视力损伤；高毒力肺克导致的脑脓肿、硬膜下脓肿以及硬膜外脓肿也时有发生，高毒力肺克导致的神经系统后遗症常不可逆。高毒力肺克可通过血流播散至肾脏、肾周以及前列腺等部位感染；坏死性筋膜炎、骨骼肌肉及软组织感染，包括髂窝脓肿、骨髓炎、化脓性关节炎、关节盘炎、脊椎旁脓肿等也可能发生。高毒力肺克引起的严重的感染有必要通过SOFA评分评估是否存在脏器功能障碍。
以下为高毒力肺克引起的血源性播散分布图：
实验室检查：
1、血常规：白细胞多数升高，也可正常，中性粒细胞核左移，粒细胞减少提示预后差；血小板减少在肺炎克雷伯杆菌引起的严重的脓毒血症中可见，且与不良治疗结局相关。
2、血气分析、离子生化、肝肾功能等；
3、X线或CT、腹部超声检查；肺克引起的肺炎典型表现：肺叶实变，常发生在上叶中的一叶，多在右肺，下叶也可受累，半数患者可累计几个肺叶。特征性影像学改变为叶间裂下垂（凝胶样沉重的痰液引起）。腹部超声及胸部CT在发现肝脓肿提供极大的线索；
4、病原学检查：痰培养及血培养；有条件可行支气管镜取深部痰培养及BALF液检查；
5、重要的感染标志物：C反应蛋白（CRP），在细菌感染后6-8h升高，24-48h达到高峰，升高幅度与感染程度呈正相关。降钙素原（PCT），严重的细菌感染或脓毒血症下可显著升高，可作为诊断脓毒血症和鉴别严重细菌感染的生物标志物。血清淀粉样蛋白A（SSA）是感染早期的敏感指标，SAA水平持续高于100mg/L对于细菌感染的急性期具有较强的提示作用，大于500mg/L则提示病情严重。
治疗原则
在抗生素敏感性试验中，经典的肺炎克雷伯菌产ESBLs的比例是50.0%，而高毒力型肺炎克雷伯菌产ESBLs的比例仅为9.09%。高毒力肺克对碳青霉烯类及氨基糖苷类的敏感性为100%，对三代头孢菌素类的敏感性在90%以上。由于目前高毒力肺克对多种抗生素均保持较高的敏感性，抗感染的药物选择似乎并不存在太大的困难。然而，我们也需要随时警惕泛耐药或全耐药高毒力肺克的现，这种风险是潜在的，针对泛耐药肺炎克雷伯杆菌感染治疗比较复杂，它们仅对多粘菌素和替加环素敏感。目前针对XDR-GNB多推荐采用以替加环素或以多黏菌素为基础的联合抗感染治疗，该方面治疗措施在基层医院较难实行。
常规肠杆菌抗感染方案选择： 轻中度感染：头霉素类(头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺)、氧头孢烯类(拉氧头孢、氟氧头孢)、β一内酰胺酶抑制剂合剂(哌拉西林／他唑巴坦、头孢哌酮／舒巴坦) ；重度感染：碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、比阿培南)，或联合治疗方案 联合治疗方案：碳青霉烯类+喹诺酮类或氨基糖苷类或β一内酰胺酶抑制剂合剂+喹诺酮类或氨基糖苷类 。
高毒力肺克4个基本原则：（1）把握时机，实施经验性抗感染治疗；（2）根据药敏试验结果选择恰当的抗菌方案；（3）依据药效学/药代动力学给予正确的给药方式；（4）及时对局部脓肿进行引流（因高毒力肺克的高黏性使其容易发生引流管堵塞，因此在行高毒力肺克所致的脓肿引流时可考虑选择内径更粗的引流管）。大多数高毒力肺克菌株除对氨苄西林天然耐药外，对绝大部分抗菌药物均保持高度敏感。在制定用药方案时，还应关注高毒力肺克侵袭的部位，结合其药效学/药代动力学特点，选择组织浓度较高的药物，在保证肝肾功能安全的前提下，给予充分的给药剂量和恰当的给药方法。酌情延长治疗时间避免复发，同时还应尽早获得病原学证据，尽快从经验性治疗转向目标性治疗。
以下为我科部分病历分享
病例1
成某， 77岁，男性，咳嗽伴发热、气促5天入院。
入院时血常规、CRP、PCT、PaO2结果：
该例肺炎克雷伯菌肺炎发生在免疫功能正常的患者，临床表现为咳嗽、咳脓痰伴气促、呼吸困难、持续高热、及急性呼吸衰竭为主要表现。多次血培养阴性；痰培养药敏呈多重耐药。胸部CT见右肺片状实变阴影、叶间裂下垂；入院后予头孢哌酮他唑巴坦抗感染治疗15天出院。
病例2
雷某，55岁，男性，咳嗽伴反复发热2月余入院，有糖尿病史。
入院时血常规、CRP、PCT、PaO2结果：
该例社区获得性肺炎克雷伯菌肺炎患者，血糖控制不佳，临床表现为咳嗽及反复发热，病灶发生在中上肺野，伴小空洞形成，需与肺结核鉴别；多次痰找抗酸杆菌阴性，血培养阴性；痰培养提示肺克，入院后予积极控制血糖及头孢哌酮他唑巴坦抗感染治疗10天出院。
病例3
叶某，72岁，男性，进食呛咳伴气促1个月入院，有鼻咽癌放疗病史。
入院时血常规、CRP、PCT、PaO2结果：
该例社区获得性肺炎克雷伯菌肺炎患者有鼻咽癌放疗史，进食呛咳、吞咽功能减退，反复误吸，双肺多发炎症病灶，药敏呈多重耐药。
病例4
潘某，47岁女性 鼻咽癌综合治疗后14年，呛咳伴发热2天入院。
入院时血常规、CRP、PCT、PaO2结果：
该患者同样为社区获得性肺炎克雷伯杆菌肺炎、右肺继发性支气管扩张，因鼻咽癌综合治疗后出现进食呛咳、吞咽功能受损、同时存在胃食管返流，容易引起胃肠道定值菌迁移感染。
以下为高毒力肺克
病例1
关某，69岁女性，因畏寒、发热半天入院；有2型糖尿病史，血糖控制差，入院时微机血糖：18.9mmol/l。
入院时查：血气分析：PO2 108mmHg、PCO2 11.9mmHg、PH 7.35；血常规：白细胞 10.4*10^9/L、中性粒细胞数 9.12*10^9/L、中性粒细胞比率 90.8%、血小板：52*10^9/L；超敏C反应蛋白 454.2mg/L、降钙素原：10.05ng/ml，葡萄糖：23.3mmol/L、离子生化：总二氧化碳8.8mmol/L，2次血培养均提示肺炎克雷伯杆菌。患者血糖控制差，入院时合并糖尿病酮症酸中毒，以脓毒血症为主要表现，予积极抗感染治疗，病情仍加重，逐渐出现意识改变、循环衰竭、转重症监护室治疗，行气管插管、呼吸机辅助通气等，因出现全身多脏器功能衰竭，最终死亡。
入院时血常规、PCT、CRP、PaO2如下：
备注 ： 降钙素原的动态变化与感染是否控制有关 ，血 小板持续不升反映预后极差。
病例2
曾某某，64岁，女性，因寒战、发热2天入院。
入院时血常规、PCT、CRP、PaO2如下：
该患者表现为肝脓肿，血培养提示肺克，高毒力肺克对大部分抗菌药物均保持高度敏感性，抗感染治疗后热峰下降，患者本人未同意穿刺引流。住院治疗14天病情好转出院。
病例3
邓某， 63岁男性，因寒战、高热5天入院，有糖尿病史，服药降糖，血糖不佳，入院测血糖27mmol/L。
入院时血常规、PCT、CRP、PaO2如下：
该患者血糖控制不佳，以肝脓肿为表现伴血流感染的高毒力肺克，和其他感染性疾病一样，除选用敏感抗菌药物外，血糖控制是否理想对治疗效果存在很大的影响。入院后经超声引导下肝脓肿穿刺术，引流出少量脓液，因过程不顺利停止穿刺，予头孢哌酮他唑巴坦抗感染、门冬胰岛素30注射液控制血糖，治疗17天好转出院。
病例4
吴某某，69岁男性，因发热5天入院。有糖尿病史，血糖控制欠佳。
高粘性肺克引起的肝脓肿液化后使用粗管引流的效果可能会更好。
入院时血常规、PCT、CRP、PaO2如下：
经积极的抗感染及彩超引导下穿刺置管引流后体温迅速恢复正常，高毒力肺克肝脓肿，因脓液粘稠，建议予粗管引流，患者治疗10天好转出院。
病例5
龙某某，47岁男性 ，因咽痛、咳嗽、呕吐、发热1周入院，有食管癌并化疗史1年余。
好发于右肺上叶，见大片实变和分泌物膨胀，进而发展为肺脓肿、脓胸。
患者血培养结果与痰培养结果一致，均为肺炎克雷伯杆菌；
患者化疗后存在骨髓抑制，炎症指标异常升高，感染严重。入院时血常规、PCT、CRP、PaO2如下：
内科抗感染保守治疗，患者咳嗽、咳大量砖红色粘稠痰，复查胸部CT提示肺脓肿，转至胸外科行穿刺引流术治疗，右侧胸腔引流管引流出砖红色脓液约700ml：
血源播散及以双肺多发脓肿、脓胸为表现的高毒力肺克，患者为免疫抑制宿主，存在中度贫血（血常规：红细胞2.6*10^12/L、血红蛋白：78g/L），营养状况差，感染严重，虽然穿刺引流排脓、积极抗感染治疗，但最终仍死于全身衰竭。
思考
肺炎克雷白杆菌感染在临床上越来越常见，如何对待高毒力肺克逐渐成为临床关注的焦点。面对肺炎克雷伯杆菌引起的重症感染，迅速作出准确的判断及治疗，能最大程度提高患者愈后和生存率。当遇到肝脓肿时，不应单纯考虑为大肠埃希菌、厌氧菌引起的肝脓肿，更多时候应该考虑该患者是否存在高毒力肺克感染。