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病史简介
男性，66岁，职业：保安，退休。因「面部浮肿及双手指胀痛2月余，伴活动后气短加重1周」就诊。患者2月前自觉眼睛和面部浮肿，检查尿，肾功能及心脏均正常。后症状持续并出现手指肿胀，严重时不能弯曲和握手，先后骨科就诊按关节炎治疗，症状无好转。近1周来出现活动时气短、乏力，伴有双手关节痛肿胀明显加重。无发热和咯血，无明显肌痛，无口干、眼干。遂至门诊行胸部 CT 提示双肺磨玻璃改变，给予口服抗生素、抗病毒治疗后活动后气短仍旧，遂收治入院。既往体健，无烟酒嗜好。
体格检查
自然状态下氧饱和度（SpO2：90％），面部肤色暗红，双下肺可闻及Velcro 啰音，心脏、腹部体检未见异常，双下肢不肿。双上肢手指水肿，指关节压痛，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，无杵状指。
实验室检查
血沉正常，血常规正常，肌酸激酶：1197u/l，免疫球蛋白E 250.00 IU/mL，肿瘤标志物：癌胚抗原 5.54 ng/mL 偏高，糖类抗原（15-3）48.90 U/mL 偏高，糖类抗原（125） 42.40 U/mL 偏高，总前列腺特异抗原 4.820 ng/mL 偏高，细胞角蛋白19片段 21.40 ng/mL 偏高，神经元特异性烯醇化酶 44.80 ng/mL 偏高，铁蛋白 560.00 ng/mL 偏高。肌炎抗体谱：ENA-Jo-1 阳性，Ro 52 阳性。其他ENA及抗核抗体谱及RF因子抗CCP均正常。入院后复查胸部 HRCT提示双下肺多发磨玻璃影增多，伴牵拉性支扩改变，病情进展。全身PET显像未见明显FDG代谢异常增高肿瘤性病变；双肺散在斑片状、大片状高密度影，FDG代谢增高；全身肌肉弥漫性放射性摄取轻度增高，两侧膝关节区域FDG代谢增高。考虑结缔组织病变累及双肺（间质性肺炎）、肌肉及关节可能大。此时患者的氧合状况恶化，需要高流量吸氧维持（SaO2 90%–92%, FiO2 60%），结合患者病史体格及实验室检查，初步诊断特发性炎性肌病。
结合肌炎抗体结果，诊断特发性炎性肌病，抗合成酶综合征，ILD，I型呼吸衰竭。
与highflow（FiO2 80%，吸气流速60L/min）立即予以丙种球蛋白10g*5天，甲强龙 120mg qd*3 天，后逐渐减至100mg*2天，80mg*2天，60mg*2天，40mg*10天后口服美卓乐32mg qd。甲强龙减量至60mg qd时加用他克莫司 1mg bid，经过2周治疗，患者氧合情况逐渐好转，可鼻导管（SaO2 95%–96%，2L/min）给氧；面部和眼睑浮肿好转，双手肿胀，和关节痛等症状明显好转，双手可以握拳。复查胸部CT双肺多发磨玻璃影较前吸收，复查肺功能弥散功能也较前好转。但双肺，尤其下肺纤维条索影改变明显。加用吡非尼酮200mg tid，并联合美卓乐32mg qd, 和他克莫司1mg bid维持治疗，每三周减1#美卓乐，2周后复查胸部CT显示双下肺渗出磨玻璃影，纤维条索影较前明显减轻。
（左：治疗前；右：大剂量皮质激素治疗7天后）
治疗前后肺功能比较：
肌炎抗体谱检测结果：
胸部CT的变化：
【图1】入院前胸部CT
【图2】入院后一周CT。使用40-60mg甲强龙同时，呼吸困难缺氧进行性加重。双肺磨玻璃渗出明显增多，胸膜下及双下肺网格影增多。
【图3】甲强龙120mg-80mg 治疗后7天CT。双肺磨玻璃渗出明显减少，纤维条索影增多。
【图4】吡啡尼酮200mg tid+美卓乐32mg qd+他克莫司1mg bid 2周后CT。双肺磨玻璃渗出明显减少，纤维条索影减少小叶间隔增厚明显改善。
激素联合免疫抑制剂治疗后肌酸激酶的变化：
讨论
1、特发性炎性肌病（Idiopathic inflammatory myopathy, IIMs）诊断及其新分类
IIMs统称为肌炎，是一组异质性的疾病，其共同特征为骨骼肌的慢性炎症所导致肌无力。皮肤，关节，肺，胃肠道和心脏也常被累及并和死亡率相关，其中，IIMs患者ILD 发病率超过50%。目前，IIMs最常被分为多发性肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎，虽然多发性肌炎在很大程度上被归入免疫介导型坏死性肌病（IMNM）和抗合成酶综合征等更清晰的亚型，但这种分类由于临床和病理特征常存在重叠有其局限性。
10多年前只有少数肌炎包含相关的自身抗体。新的特异性自身抗原的发现成为此领域的一个重要进展。10年来，IIM疾病谱经历了从疾病的主要特征为肌无力，部分伴皮疹到包括患有复杂，甚至致命的多器官累及的疾病的演变。近年来一类明显的亚型病人出现，其伴有明显或严重甚至致命的ILD。例如，具有抗MDA5自身抗体的IIM患者可能会出现暴发性间质性肺炎，病情危重，死亡率很高。抗合成酶抗体（anti-synthetase antibody，ARS）抗体阳性代表一种被称为抗合成酶综合征（ASS）的表型。由于新的肌炎特异性抗体（MSAs）的发现，在IIM疾病谱中鉴别这些亚型成为可能。MSAs的一个独特方面是同一个患者中极其罕见被检测到多个自身抗体。因此，MSAs是识别肌炎同类亚型的理想生物标记，是诊断和分类IIMs的关键。有文献报道已排除CTD的特发性ILD或特发性间质性肺炎根据自身抗体筛查结果8.5%~11.1%的患者需要更改最终诊断和治疗方案。
现今一些情况下，例如包涵体肌炎，癌症相关性肌炎或他汀类药物相关的肌炎的自身抗体均可识别，而以前却不能发现。相比以前的检测方法，肌炎自身抗体的存在使成人肌炎发病病例增加20%。大约60-70% IIM的患者携带可识别的自身肌炎抗体。这些MSAs的发现对肌炎早期诊断和更个体化的治疗具有相当大的意义。
2、抗合成酶综合征（Anti-synthetase，ASS）
ASS是是IIM中的一种亚型，也是最常见的肌炎相关表型。21种ARSs中的8种自身抗体与ASS有关。最常见的抗ARS抗体是在1980年首次被识别的抗组氨酰转运RNA合成酶（anti- histidyl- tRNA synthetase，抗 Jo- 1）。抗Jo1自身抗体可在多达19%的成年IIM中识别。其余的抗ARS抗体：抗PL7（抗苏氨酸-tRNA合成酶），抗PL12（抗丙氨酰-tRNA合成酶）， 抗EJ（抗甘氨酰tRNA合成酶），抗OJ（抗异亮氨酰tRNA合成酶），抗Ha（抗酪氨酰tRNA合成酶），抗KS（抗天冬酰胺基tRNA合成酶）和抗Zo （抗苯丙氨酰-tRNA合成酶）抗体在3.5% IIM患者中发现。
关于ASS的诊断，2011 年Solomon 等提出比较严格的诊断标准，其中规定：必须有抗ARS 抗体的存在，具两条主要标准：（1）不明原因的ILD；（2）符合Bohan与Peter诊断的PM或DM；三条次要标准：（1）关节炎；（2）雷诺现象；（3）技工手。抗ARS 抗体再加上2条主要标准或1条主要+2条次要标准即可诊断ASS。临床中以抗 Jo-1 最多见（约占 ASS 的 68％～87％），不同亚型的ASS可有不同临床特点，雷诺现象主要与抗 PL-7、抗 PL-12 相关；向阳疹、Gottron 征与抗Jo- 1、抗EJ、抗PL- 7及抗PL-12 相关，而肌炎多见于抗 Jo- 1、抗 PL- 7、抗 EJ , 有抗Jo1抗体的人患关节炎的几率更大，而抗PL7，抗KS，抗OJ或抗PL12抗体与更普遍或更严重的ILD相关。
本例患者诊断为IIM-ASS。表现为眼部眶周皮疹，关节炎和技工手，在病程进展中出现肌力明显下降，伴有肌酸激酶升高；快速进展的ILD，同时抗- Ro52 MAA与抗 Jo- 1 ARS 抗体出现。文献报道，抗- Ro52（肌炎相关自身抗体，MAAs）与抗合成酶自身抗体出现时，这些抗合成酶综合征患者比无抗Ro52抗体者有更严重的ILD和较差的预后。尽管抗Ro-52并非肌炎特异性抗体，但其在肌肉和肺部免疫炎症反应中较高的发生率。有文献报道比较53 例抗Ro-52 阴性与36 例抗Ro-52 阳性的抗Jo-1阳性患者，发现后者肌炎更严重，关节受累发生率高，ILD进展，预后较差。
3、治疗体会
该例患者经过积极有效的治疗，关节炎，皮肌炎，尤其ILD全面好转，呼吸衰竭，肺功能及活动耐力明显改善，同时并未伴有肺部感染及其它并发症出现。体会如下。
1）早期筛查CTD相关ILD，并探寻某些抗体与ILD的关联性，这些MSAs的发现对肌炎早期诊断和更个体化的治疗具有相当大的意义。
2）重视CTD相关ILD的充分处理并实施严密监测，尽快实现并维持CTD及ILD病情持续缓解及肺功能好转，这对改善患者的远期预后至关重要。
3）根据病情严重程度及范围，早期选择恰当和足量糖皮质激素。本例患者年龄相对轻，疾病进展速度快，肺部病变严重，原发的CTD需要治疗，接受治疗的依从性很好，加以肺部以渗出实变为主，我们给与了大剂量糖皮质激素120mg连用三天后减量，有效的减轻了关节炎的症状，快速恢复肌力，逆转病情，呼吸困难和氧合情况趋于稳定。
4）避免单独使用糖皮质激素，需与免疫抑制剂联合，从而使肺间质病变处于可逆阶段时，更有效地阻止乃至逆转ILD。既往文献报道建议存在抗Jo-1抗体时，初始治疗就要联合免疫抑制剂，糖皮质激素联合吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤是治疗的一线方案。有研究发现糖皮质激素联合他克莫司（1～3.5mg／d）治疗IIM合并ILD的方案，可使93.3％的患者肌力改善，肌酸激酶水平明显下降、80％以上肺功能改善。糖皮质激素，静脉用免疫球蛋白联合他克莫司毒副作用相对于霉酚酸酯较轻，可以作为非急进性间质性肺病的治疗选择，本例患者激素治疗一周后加用他克莫司，未见明显毒副作用，肌酸激酶明显下降至正常水平。
5）针对ILD 抗纤维化治疗，逆转ILD病变进程，最大程度地保护肺功能。ILD与IPF在发生机制上有许多共性，都存在纤维增生过度激活，在一项Ⅲ期药物临床试验治疗IPF的研究中吡啡尼酮显示出良好的作用：吡啡尼酮组相比安慰剂，可以明显减缓IPF患者FVC和6 min步行试验降低的速率，增加患者的无进展生存率。
6）避免肺部感染并发症出现：加用免疫抑制剂时机选择在皮质激素60mg时；重视营养支持治疗；尽早下床；尽早拔除各种管；早期肺康复；监测肺部感染征兆；避免无依据使用广谱甚至联合抗生素。本例患者在治疗过程中仅使用头孢西丁，后期咽部明显白斑后使用大扶康五天。得以使ILD肺部表现平稳持续好转。
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专家介绍
李强
教授、主任医师、博士生导师。上海同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学中心主任，肺部肿瘤临床诊疗中心主任，大内科及内科教研室主任。世界支气管病及介入肺脏学会理事；亚太地区介入呼吸病联盟常务理事；中国介入呼吸病学创新产业联盟主席；中国医师协会呼吸分会介入呼吸病学工作委员会主任委员；中华医学会呼吸病分会介入组副组长；上海市医学会呼吸病分会主任委员。主持：国家重点研发计划 1 项；国家自然基金面上目 2 项；国家卫计委重大行业专项 1 项；上海市科委课题 1 项。发表论文 180 余篇，其中 SCI 收 录 50 篇；主编出版专著 6 部；获国家专利 14 项。
朱晓萍
荷兰Nijmegen 大学医学博士，同济大学附属东方医院本部呼吸内科病区主任，主任医师，博士生导师。中国医师协会EBUS 培训中心负责人，上海市医师协会呼吸分会委员，上海医学会呼吸分会肺间质病学组副组长，上海市医学会结核病学专科分会委员，中国医药教育慢阻肺康复委员会常委。中华肺科杂志编委，上海医药杂志编委，国家自然基金项目评议人。主持国家自然基金面上项目2 项，科技部重大新药创制项目子课题1 项，上海市自然基金等7 项科研课题。发表相关研究论著20余篇，其中第一作者和通讯作者SCI 论著7 篇（AJP 等）。获上海市浦东新区科技进步二等奖，上海市浦东新区医务工会科技创新奖一等奖，2020 年浦东新区新冠肺炎医疗专家组副组长。
冯宇
同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学部主治医师，同济大学讲师，硕士毕业于上海交通大学医学院，2015年研修于美国UNMC；CSCO会员，上海市医学会呼吸学会成员，上海市抗癌协会会员。主要从事肺癌的生物靶向及免疫治疗，成人OSAHS诊治，擅长肺癌个体化治疗、肺癌免疫治疗不良反应的诊治。在国内外核心期刊发表论著及综述，获浦东新区科学技术二等奖，同济大学医学院教案比赛等奖项。
罗志兵
上海市东方医院呼吸与危重症科副主任医师，世界呼吸内镜协会快速精准诊断专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会粒子治疗分会委员，中国中药协会呼吸病药物研究专业委员会青年委员，上海市医学会呼吸病学分会肺间质病学组委员，硕士研究生，从医17年，擅长呼吸疑难少见病诊治、呼吸介入操作、胸部影像分析、呼吸危重症的救治。发表中英文论文11篇，获得专利3项，参编专著2本。
高少勇
主治医师，硕士毕业于中山大学，毕业后就职于福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，2019年就职于上海市东方医院。技术特色：能熟练掌握各类常见呼吸疾病的诊治及机械通气的应用，主要工作方向为介入肺脏病学领域，擅长纵隔疾病及肺部结节、间质性肺疾病的诊断，在良恶性气道病变的处理、肺癌的介入治疗、支气管瘘的诊治方面，具有丰富的临床经验。科研方面：曾参与福建省自然科学基金、中青年骨干人才培养项目等多项科研课题，发表SCI及中文核心期刊论文近10篇。