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病例介绍
现病史
患者于14月前无明显诱因出现体重进行性下降，面部及上肢明显，体检发现肺内多发结节与囊性变，偶有低热。
【图1】14月前胸部CT示：双肺多发沿支气管血管束分布的结节、团块影，部分团块内可见支气管充气征，肺内散在囊状影，右上肺钙化影，多发纵隔淋巴结肿大。
1月前复查CT结节明显增大，伴有乏力、下肢麻木感而就诊。
【图2】1月前胸部CT示：双肺多发结节团块影较前明显增多增大，部分融合成片，其内可见支气管充气征，囊状影大致同前，右上肺钙化影，纵隔淋巴结较前明显增大，少量心包积液。
既往史
20余年前开始出现牙齿片状脱落，现基本为义齿。2012年因脱发、双手雷诺现象当地诊断为「混合性结缔组织病」，2014年停用激素，病情控制可。
磺胺、青霉素、海鲜过敏史。
体格检查
消瘦，面部皮肤松弛明显。
【图3】患者入院时面部表现
双侧腹股沟可触及肿大淋巴结，光滑质韧，活动可，轻压痛
双肺可闻及明显细湿罗音，心腹（-）
双下肢肌力Ⅳ+级
辅助检查
血常规：WBC 4.21×10^9/L，RBC 3.22×10^12/L，HGB 104g/L，PLT 147×10^9/L；
肝肾功能：Alb 31g/L, LDH 109U/L，Glu 3.8mmol/L，ALT 4U/L，Cr(E) 48μmol/L；
炎性指标：血沉105mm/h；hsCRP 0.41mg/L；
感染指标：PCT 正常范围；G试验 106.3pg/ml；GM检测、隐球菌抗原均阴性；EBV-DNA 500copies/ml，CMV-DNA 小于500copies/ml；
抗核抗体谱：ANA (+)S 1:1280，抗Ro 52、抗RNP、抗SSA、抗SSB（+++）；RF 41U/ml，抗CCP（-）；
抗可溶性核抗原(ENA)抗体：抗SSA(+)1:4，抗SSB(+)1:4，抗RNP、抗Sm、抗RNP、抗SSA、抗SSB（+）；
ANCA阴性；
血清蛋白电泳：Alb% 35.4%，β2 10.3%，γ 41.8%，A/G 0.5，α1 2.3%，α2 5.4%，β1 4.8%
血清免疫固定电泳：IgGκ 弱阳性，余(-)；
肿瘤标记物：基本正常；
颈部淋巴结、锁骨上窝、腹股沟淋巴结超声检查可见多发小淋巴结；
骨髓涂片：可见浆细胞比例升高，2.5%；
骨穿病理：骨髓组织中造血组织比例略增多；造血组织中粒/红系比例降低，淋巴细胞比例增多，结合免疫组化考虑为反应性。免疫组化结果：CD3(部分+)，CD15(+)，CD20(部分+)，CD38(散在+)， CD138(散在+)，CD235a(+)，Ki-67(index 80%)，MPO(+)。
肺穿刺活检：大量蛋白样渗出物。特染结果：D-PAS(-)，PAS染色(-)，刚果红(-)，高锰酸钾化刚果红(-)，醇化刚果红(-)
目前最可能诊断是？（单选）
- 结缔组织病肺受累
- 淀粉样变性
- 肺转移瘤
- Castleman病
- 分枝杆菌肺炎
- 淋巴瘤
- IgG4相关疾病
进一步检查
PET/CT示双肺多发代谢增高结节、团块影，纵隔内代谢增高的肿大淋巴结。
【图4】PET/CT
针对摄取增高部位再次肺穿刺检查：
左肺穿刺组织病理示：小条穿刺纤维组织中可见大量浆样细胞及浆细胞浸润，可见均质粉 染物沉积，符合（局灶性）淀粉样变，结合基因重排结果，符合粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，伴广泛浆样分化。
免疫组化结果：CD20(散在+)，IgG4(-)，Kappa(+)，Lambda(+)，PAX-5(散在 +)，CD3(部分+)，CD5(部分+)，CD23(±)，CD138(+)，CD38(+)，Bcl-2(部分 +)，Ki-67(index 5%)，IgG(+)，CD68(-)，AE1/AE3(局灶+)。
特染结果：W-S(-)，醇化刚果红、刚果红、高锰酸钾化刚果红(弱阳)。
基因重排检测：检测到B细胞克隆性基因重排。
最终诊断
非霍奇金淋巴瘤
粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（肺）
干燥综合征
混合性结缔组织病可能大
心包积液
治疗与转归
因患者有B症状，肺部病变进展，有进一步治疗指征，血液科医师会诊，建议化疗：R-CVP起始，若耐受好，可后续尝试R-CHOP方案；可美罗华单药加减瘤可然。
因患者要求返当地医院治疗，遂带此方案返当地进一步治疗。
讨论
黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）结外边缘区淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma，EMZL），即MALT淋巴瘤，是一种临床惰性的非霍奇金淋巴瘤，也曾被称为MALT低级别B细胞淋巴瘤、「MALT型淋巴瘤」、「MALToma」和「假性淋巴瘤」。MALT淋巴瘤起自若干种上皮组织，包括胃、唾液腺、肺、小肠、甲状腺、眼附属器和皮肤等部位，往往由慢性细菌及病毒性感染、炎症或自身免疫性刺激物引起。肺MALT淋巴瘤较罕见，但预后一般较好。
流行病学
肺MALT淋巴瘤可发生于各个种族和地区，准确的全球发病率尚不清楚，其约占淋巴瘤的 0.14％～1％，占原发性肺肿瘤的0.5-1%，但却是最常见的原发性肺淋巴瘤，占原发性肺淋巴瘤的80％左右。该病通常在50-60岁时发病，偶尔30岁以下起病，男女发病率无明显差别。免疫系统疾病的存在是MALT淋巴瘤的诱因，最近的一项研究报告称，16%的患者在诊断时存在自身免疫性疾病。其中尤以干燥综合征患者发生恶性程度低的 B细胞淋巴瘤比例显著高于健康人群， MALT淋巴瘤最为多见，并且 MALT淋巴瘤的发生与干燥综合征的活动具有相关性。
临床特征
近一半的肺MALT淋巴瘤患者在诊断时无症状，仅因胸片异常而开始进一步检查。有症状者一般亦较轻微，大多是非特异性的，包括咳嗽，轻微呼吸困难和胸痛，偶有咯血。1/4的患者可有发热、乏力和体重减轻等B症状，这些症状往往与疾病的活动相关。在不到20%的病例中，查体可闻及肺部啰音。
影像学表现
肺MALT淋巴瘤的CT征象主要以实变、结节及肿块最为常见，实变伴支气管充气征常被认为是特征性表现之一。增强CT表现为明显强化伴血管造影征；其他主要特点包括有支气管扩张，磨玻璃影，多发小结节，支气管血管束及小叶间隔增厚，纵隔及肺门淋巴结增大等。个别病例会有囊性或空腔性病变。其中囊性肺病变常伴有淀粉样蛋白或轻链沉积，空洞性病变提示有较高级别的淋巴瘤的倾向。
【图5】肺部CT表现
诊断
肺 MALT 淋巴瘤的诊断金标是组织活检，病理形态学、免疫组化和基因重排检测等综合判断更为准确。可通过纤维支气管镜检查、经皮穿刺肺活检术、外科胸腔镜或开胸手术取得组织病理标本。由于支气管镜及经皮肺穿刺标本取材小，有时不能满足病理诊断要求，就算反复取材也不一定会获得满意组织标本。组织学形态表现为结节状或弥漫性淋巴细胞浸润，常伴浆细胞分化，肿瘤与肺组织交界可见特征性孤岛样或串珠样结构。
【图6】（左）肿瘤细胞向周边肺组织内浸润生长，形成孤岛样及串珠样结构；（中）单核样B细胞胞质丰富、淡染，细胞界限较清楚，呈格子样排列；（右）CK染色显示肿瘤细胞浸润上皮，形成淋巴上皮病变。
治疗
肺MALT淋巴瘤目前尚无统一治疗方案，治疗主要以呼吸科、血液科及肿瘤科专家综合意见为依据。治疗方法包括手术、化疗、免疫治疗和放疗，可单独或联合应用。早期肺MALT淋巴瘤患者主要采用手术和放疗，而复发或晚期患者的治疗主要参考美国NCCN滤泡性淋巴瘤指南，治疗方案的选择与淋巴细胞的病理分级和转移状态有关。当病变局限于肺叶内者宜手术切除，切缘和淋巴无肿瘤浸润者可进行严密临床观察，暂不行其他治疗；当患者有其他部位转移，需行放疗和化疗。因肺MALT淋巴瘤发展缓慢，恶性程度低，可对部分病情稳定的患者先进行随访观察，一旦发现病情进展再行治疗。化疗方案多采用含有环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松的CHOP联合方案或采用含奥沙利铂的方案。靶向治疗主要是针对CD20 抗体的利妥昔单抗，也可采用低剂量沙利度胺。
预后
肺MALT淋巴瘤患者预后较好，总体5年生存率超过80%，中位生存期超过10年。年龄被认为是唯一独立的预后因素，年龄>60岁的患者预后较差。该病需要长时间的监测，几乎50%的病人在手术切除后2年或更长时间在同一部位或肺外出现疾病复发。极少数可演变为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本例小结
患者存在自身免疫性疾病，尤其合并干燥综合征时，当肺内出现多发结节、团块伴囊状阴影，且病变局限于胸内时，应警惕肺MALT淋巴瘤的可能性。
肺MALT淋巴瘤患者存在间断低热、乏力、体重减轻等B症状时，肺内病变持续进展，是提示进行治疗指征。
肺MALT淋巴瘤患者，有手术指征者可手术切除，不具备手术条件者通过化疗多数也可取得满意疗效。
当合并囊性肺病变伴有淀粉样物质或轻链沉积时，应与淀粉样变性相鉴别。
参考文献
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作者介绍
杨海升
北京协和医院PCCM学员，乌海市人民医院呼吸与危重症医学科主治医师。
本文转载自订阅号「协和呼吸」，文字来源：杨海升、孙雪峰
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