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摘要
慢性血栓栓塞性肺动脉高压是急性肺栓塞的一种罕见并发症，临床上有或无症状。由于血管腔内纤维素成分沉积可以导致肺动脉近端血管阻塞，合并继发肺动脉远端微血管病变，导致肺血管阻力增加和进行性的右心衰竭。本文就欧洲呼吸病学会关于「慢性血栓栓塞性肺动脉高压专家共识」进行解读，围绕慢性血栓栓塞性肺动脉高压的定义、诊断、流行病学、内外科治疗等方面综述。
自2015年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸病学会（ERS）发布关于肺动脉高压的诊断和治疗指南［1］以来，慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）在疾病诊断、管理和治疗等方面均取得了极大地提高。2021年6月ERS、国际慢性血栓栓塞性肺动脉高压协会（ICA）和欧洲肺疾病标准网络组织（ERN-Lung）联合发布了最新的「慢性血栓栓塞性肺动脉高压专家共识」［2］，该共识进一步针对CTEPH的定义、诊断、流行病学、肺动脉内膜剥脱术、肺血管球囊扩张术以及药物综合治疗等方面进行了系统阐述。本文对欧洲呼吸病学会关于「慢性血栓栓塞性肺动脉高压的专家共识」进行详细解读，为读者提供CTEPH围术期管理的最新研究内容。
一、定义
最新CTEPH专家共识指出，慢性血栓栓塞性疾病（chronic thromboembolic disease，CTED）这一术语缺乏指向性，因此提出慢性血栓栓塞性肺疾病（chronic thromboembolic pulmonary disease，CTEPD）的概念。在出现症状的患者中，经过至少3个月的有效抗凝后，存在肺通气/灌注扫描不匹配以及CTPA、MRI或肺血管造影显示出组织纤维化血凝块等特征，即可诊断为慢性血栓栓塞性肺疾病（CTEPD）；在慢性血栓栓塞性肺疾病的患者中，当静息状态下行右心导管检查显示平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且肺动脉楔压（PAWP）<15 mmHg时即可诊断为慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）。
二、流行病学
由于CTEPH是一种罕见且诊断率低下的疾病，因此普通人群中CTEPH的患病率并不明确。根据其他国家肺动脉高压注册研究显示，在注册治疗的肺动脉高压患者中CTEPH患者约占20%［3］。不同国家CTEPH患病率的调查结果差异较大，根据西班牙登记研究显示CTEPH患病率约为3.2例/100万人［4］，而英国国家肺动脉高压注册研究显示CTEPH患病率约为38例/100万人［3］。法国最近一项基于其出院数据库（PMSI）的CTEPH患病率调查研究显示，2015年法国CTEPH患者出院人数为3 138例，由此估算CTEPH患病率为43~50例/100万人［5］。
CTEPH通常被认为是急性肺栓塞（PE）的一种并发症，50%~75%的CTEPH患者既往有急性肺栓塞病史［6］。但是，日本CTEPH研究显示，仅15%的患者既往有明确的急性肺栓塞病史［7］。共识认为，在急性肺栓塞存活患者中，约3%的患者会发生CTEPH，而CTEPD的患病率很可能高于该值。
目前，由于缺乏CTEPH相关自然病程的数据，因此尚无证据表明不合并肺动脉高压的CTEPD是CTEPH的早期阶段。根据临床经验，当CTEPD患者仅接受抗凝治疗时，一些患者的肺动脉压能够保持稳定，而另一些患者可能会出现不明原因肺动脉压快速进展的情况。尽管如此，对于不合并肺动脉高压但存在广泛血栓栓塞的CTEPD患者，接受肺动脉内膜剥脱术治疗的术中标本与CTEPH的术中标本并无显著区别［8］。指南还指出，对于接受不同抗凝药物治疗的急性肺栓塞患者，包括维生素K拮抗剂（VKA）和非维生素K拮抗剂口服抗凝药物（NOAC），进展为CTEPD或CTEPH的概率差异没有统计学意义。
三、诊断
对怀疑CTEPH的患者，肺通气/灌注（V/Q）扫描检查仍然是最有效的筛查手段，右心导管检查和肺血管造影是诊断CTEPH的金标准。随着影像检查技术的发展，指南就目前最新的检查手段也做了相应讨论。
V/Q单光子发射计算机断层扫描（SPECT）是最新兴起的检查手段，因其优于V/Q平面显像，大有替代V/Q检查之势。对于其他灌注成像技术，如双源计算机断层扫描（DECT）和核磁共振（MR）灌注成像，尽管理论上比V/Q检查具有更多优势，但因操作技术难度大、价格昂贵且缺乏多中心验证，并不能取代V/Q扫描检查［9］。
另外，高质量CT肺血管造影检查（CTPA）适合于诊断近端CTEPH，而远端病变可能会被漏诊，所以即使其阴性也不能完全排除CTEPH［10］。增强MR肺血管造影检查（CE-MRA）检测CTEPH的灵敏度、特异性和阳性预测值等与V/Q扫描和CTPA相当，非常适合用于CTEPH的诊断和随访［11］，然而目前指南尚未将其纳入到CTEPH的诊断流程中，因为它的使用效果在很大程度上取决于当地的实际情况。
四、治疗
1、外科治疗：
肺动脉内膜剥脱术（pulmonary endarterectomy，PEA）是可手术患者的最佳治疗方式。在专业CTEPH中心，成功的PEA不但手术病死率低（<3%），而且能显著改善CTEPH患者的血流动力学状态和生活质量。
PEA外科手术主要为通过牵引近端肺动脉壁，逐层递进分离至远端极小肺动脉血管直至标本分离，所剥脱的内膜范围往往超过了可视范围和器械所能达到的最大程度。此共识首次提出了成功PEA手术的评判标准，即患者术后存活且未出现认知功能障碍或者其他严重疾病，并且通过降低肺动脉压改善了运动功能、提高了生活质量以及延长了寿命。一项荟萃分析［12］显示，PEA对PAP和PVR改善明显， 术后分别降低21 mmHg和561 dynes·s -1 ·cm -5 。
目前，关于PEA术后残留肺动脉高压的诊断并没有明确的数值定义，约有25%的患者存在PEA术后残留肺动脉高压，而真正的复发性CTEPH则更为罕见［12］。残留肺动脉高压对患者长期预后影响较大，数据显示，如术后再次评估时的mPAP≥38 mmHg和PVR≥425 dynes·s -1 ·cm -5，则死亡风险会增加。共识指出，PEA术后mPAP>30 mmHg，则推荐启动靶向药物治疗［13］。也有一些中心选择BPA或再次PEA手术治疗，并在特定的患者中得到了满意的结果［14］。
2、介入治疗：
对于无法耐受深低温停循环的CTEPH患者，肺动脉球囊成形术（BPA）既填补了其治疗方式的空白，又可作为PEA术后的补充治疗。然而，需要强调的是，BPA并不能完全替代PEA或靶向药物治疗［15］。2015年ERS指南对BPA的推荐等级为Ⅱb-c，表明CTEPH中心可通过病例数据及临床经验，综合考虑是否对CTEPH患者实施BPA治疗。BPA的主要作用是改善肺循环血流量，进而改善肺血流动力学、提高6 min步行距离、心功能分级和生活质量；同时，BPA可改善患者的通气效率和右心功能。
根据德国CTEPH中心的一项BPA研究显示［16］，患者BPA术后的6 min步行距离平均增加了33 m，而平均肺动脉压和肺血管阻力分别降低了18%和26%。尽管如此，早期的BPA研究［17］仍显示其具有较高的术后并发症发生率，而这些并发症主要与再灌注肺水肿和导丝操作或球囊过度扩张而造成的机械性血管损伤有关。另外，BPA术后病死率与术前的脉高压严重程度明确有关，而BPA患者的预后与BPA团队的经验水平存在一致性和相关性。经过不断地总结和改进，目前单次BPA术后并发症发生率已降低至10%左右。共识认为具有50例以上BPA经验的医生对患者实施BPA治疗不会导致过高的病死率［18］。
尽管目前缺乏PEA和BPA在治疗效果方面的RCT研究，但共识认为，PEA和BPA在治疗肺血栓病变的解剖层面存在一定的重叠［19］。由于近端的病变通常包括机化血栓和（或）更大的纤维化网，因此只有PEA手术能可靠地治疗主肺动脉及其肺叶动脉的病变；而对于BPA手术，病变位置及类型对其治疗效果存在较大影响，肺血栓环形狭窄和网状病变的预后更好，并发症更低［20］。
3、内科治疗：
CTEPH的基础治疗，包括右心衰竭时利尿剂的使用和低氧血症患者的吸氧治疗，同时还需进行终生抗凝和降低肺动脉压力治疗［21］。多数CTEPH中心推荐PEA或BPA术后使用维生素K拮抗剂（VKA）作为终生抗凝药物，但新型口服抗凝药（NOAC）的使用也越来越广泛［22］。然而，目前尚无明确的研究证实NOAC在治疗CTEPH方面的有效性和安全性，并且仍需进一步了解NOAC和肺血管扩张剂之间的药物作用。多组对比PEA术后使用VKA或NOAC抗凝的回顾性研究显示，二者均具有较低的严重出血或血栓栓塞性事件发生率，且二者无明显区别［23］。值得注意的是，CTEPH患者的亚组包含了抗磷脂综合征，在这种情况下，已证实VKA（INR目标值2.5）在血栓性抗磷脂综合征（狼疮抗凝物、抗心磷脂和同种型抗β2-糖蛋白I抗体三阳性）高危患者中的获益大于NOAC，且风险小于NOAC［24］。
降肺动脉高压的靶向药物治疗，适用于无法行PEA手术或PEA术后持续性/复发性肺动脉高压的患者。鸟苷酶环化酶激动剂如利奥西呱和前列环素类似物如曲前列环素，在治疗患者的肺血管阻力、心功能分级和6 min步行距离上都有显著的改善［25］。5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非和双重内皮素受体拮抗剂如波生坦，虽然在肺血管阻力方面有改善作用，但在主要终点如6 min步行距离等方面并未观察到有明显改善［26］。值得注意的是，双重内皮素受体拮抗剂中的马昔腾坦可以同时改善肺血管阻力和6 min步行距离，从而获得了临床超适应证的推荐使用［27］（表1）。与单一药物相比，起始口服双联药物治疗能更显著降低PVR。CTEPH中心专家正在考虑对重度CTEPH患者（尤其是无法行PEA手术而选择BPA治疗）进行起始双联口服药物治疗。
大多数CTEPH患者在BPA和（或）PEA后，其临床症状和血流动力学均得到了显著改善，无需长时程使用利尿剂和进行氧疗，但必须进行终生抗凝治疗，而对于降肺动脉高压药物，可考虑停用或降低剂量使用［28］。
4、综合治疗：
许多CTEPH患者可能同时具有肺叶、肺段及微血管病变，当前的治疗模式根据患者的具体情况，已经发展成为联合使用PEA、BPA和药物治疗来分别解决近端病变、远端病变和微血管病变的综合治疗。
现已证明，PEA术前肺血管阻力是术后病死率的预测因素。在国际CTEPH登记研究中，观察到术前肺血管阻力与住院病死率之间呈线性相关［29］。在术前肺血管阻力较高的患者中，通过使用降肺动脉高压药物靶向治疗，可以显著改善术前血流动力学状态、降低术前外周血管阻力和平均肺动脉压力，但在术后血流动力学方面同对照组相比并无明显差异。另一方面，靶向药物的使用延长了患者转向PEA治疗的就诊时间，最终使得患者PEA手术时的血流动力学受损更加严重［30］。因此，对于可行PEA手术的CTEPH患者而言，术前降肺动脉高压靶向药物的使用能否提供更好的近远期生存率，目前尚不能确定。
临床上，部分高危患者（术前肺血管阻力较高）可能从BPA（术前或术中）和PEA联合治疗方案中获益，以降低手术风险并改善最终结果［31］。另外，由于部分患者存在PEA术后残余或复发性肺动脉高压，在PEA术后进一步接受BPA治疗可改善患者的血流动力学和提高其运动能力，而与仅接受BPA治疗的患者相比，其并发症发病率并没有明显提高［32］。
对于不可行PEA手术而直接行BPA治疗的患者，BPA术前平均肺动脉压>35 mmHg与术中肺损伤等并发症具有明确相关性［18］，因此术前行降肺动脉高压药物靶向治疗可通过改善术前血流动力学来增加BPA的安全性，可作为BPA术前的桥接治疗，表明药物联合BPA治疗可能比单独药物治疗更有优势［33］，但还需大规模前瞻性研究来证实这一结果。
五、总结
慢性血栓栓塞性肺动脉高压作为急性肺栓塞或肺动脉原位血栓形成的并发症，虽然发生率较低、临床上有或无症状，但预后较差，远期可引起肺血管阻力增加和进行性的右心衰竭，影响患者的生活质量和预期寿命。针对CTEPH患者的治疗应根据患者的临床特点综合考虑，肺动脉内膜剥脱术是可手术患者的最佳治疗方式，但同时也伴随着较大的手术风险；肺动脉球囊成形术和靶向药物治疗对于远端病变和微血管病变具有较好的治疗作用，当前的治疗模式已发展为包含以上三种方法的联合治疗来提高CTEPH患者的生存率，但还需更多的前瞻性全球注册研究来论证其具体有效性。
参考文献（略）
作者：姜礼杰 梁伟涛 岳洪华 武忠 - 四川大学华西医院心脏大血管外科
引用本文：姜礼杰, 梁伟涛, 岳洪华, 等. 欧洲呼吸病学会“慢性血栓栓塞性肺动脉高压专家共识”解读 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(11) : 1021-1024. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210806-00547.
本文转载自订阅号「 中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）
原链接戳：【国内外学术动态】欧洲呼吸病学会“慢性血栓栓塞性肺动脉高压专家共识”解读