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关于重度哮喘的治疗策略，讲一个最近临床当中诊治的病例。该患者是55岁的退休女教师，主诉反复胸闷咳嗽10余年，伴嗅觉丧失3年，今年5月从安徽专程到我院就诊。10年前，患者无明显诱因出现胸闷伴轻度活动后气喘，咳嗽，咳白痰，日夜均有，夜间症状加重，同时伴有过敏性鼻炎，流清涕、打喷嚏等症状，无夜间阵发性呼吸困难。
病人于当地医院诊断为支气管哮喘、过敏性鼻炎，先后服用普米克都保、信必可都保治疗，效果不佳，症状持续，且有间断的急性发作。尤其在3年前，病人开始出现嗅觉丧失。通过询问病人用药情况我们了解到，病人以往用药剂量较大，信必可为160/4.5ug 2吸bid，同时联合孟鲁斯特10mg qn规律治疗。
该患者是一个难治性重度哮喘病人，坚持服药并且谨遵医嘱规范用药，为什么效果依然不佳？问题出在哪？
要诊断重度哮喘的病人，或者讲难治性哮喘病人，首先要看患者用的什么药，是否规范，依从性如何。该患者文化程度较高，用药非常规范，谨遵医嘱。但即便如此，坚持服药以后症状依然非常频繁，每天都要用万托林。最近半年，患者胸闷咳嗽逐渐加重，夜间因咳嗽频繁，难以入睡，体力活动明显受限，伴鼻塞流涕增多，沙丁胺醇每日4-5喷。
在诊断重度哮喘时，一定要问清楚患者有无伴随疾病和其他药物、食物过敏因素。该患者否认其他伴随疾病，包括胃食管反流，咽炎，高血压等，否认药物及食物过敏史。我们将她收入院治疗。
诊断病人是否有重症哮喘，首先是评估诊断。我们哮喘学组在2017年时发布过重症哮喘诊治的专家共识，当时命名为重症哮喘，而现在命名为重度哮喘，将来我国的哮喘诊治指南都会规范地称之为重度哮喘，因为重症容易与哮喘急性发作的重症相混淆，而哮喘有轻度、中度、重度，因此重度哮喘的命名更为吻合。
如何定义重度哮喘？我们给出四个选项：
A. 经过吸入激素和支气管舒张剂后哮喘仍然未控制；
B. 经过GINA建议的第4和5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为「未控制」哮喘；
C. 哮喘反复急性发作；
D. 哮喘合并有过敏性鼻炎。
这个问题的正确答案是B。为什么选B？我们分析一下：
对重度哮喘的定义，在过去一年中按照GINA的建议，要用第4、5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为「未控制」哮喘。意思就是当用到这些药物时，能够控制哮喘，但当停药以后又发作，这就说明是重度哮喘。
而该病例中的患者，她已经用了信必可160/4.5ug 2吸bid，联合孟鲁斯特10mg qn规律治疗，病情依然没有得到控制，所以她的情况是符合重度哮喘定义的。
影响哮喘控制的因素，要重点关注四个方面。首先要询问病人的依从性如何，实际上我们临床中有很多病人依从性不好。排除了这个因素，再考虑第二个环境因素。哮喘是一个过敏性的疾病，环境因素非常重要，比如家里有养宠物，养狗养猫，或者养鸟等；又比如患者的职业，假如询问病史发现病人在塑料厂或玩具厂工作，进工厂就哮喘发作，下班回家症状就轻一些，像这样的环境因素一定要排除，否则用什么药都无效。而这个患者没有以上这些明显的危险因素。药物因素方面，很多药物可诱发哮喘，尤其阿司匹林类药物，现在称为非甾体类药物引起的哮喘。除此之外，还有一些共患疾病。该患者有过敏性鼻炎，这是她非常重要的一点。由于过敏性鼻炎影响到鼻窦，产生鼻窦炎，再反复感染，最后造成了她的嗅觉障碍。因此，该患者有明确的共患疾病。
在鉴别诊断时，还要排除其它问题，如心理因素，声带功能失调等，内分泌紊乱等。
该患者经过体格检查发现，体征等情况尚好。肺部视诊正常，触诊无胸膜摩擦感，叩诊清，听诊发现双肺呼吸音略低，未及哮鸣音及湿啰音。胸部CT检查发现支气管管壁略增厚，但也没有什么特殊情况。
该患者最主要的问题就是鼻窦的问题，可以看到，全副鼻窦炎造成她的嗅觉障碍。原因是什么呢？实际上她就是过敏性鼻炎反复发作，没有得到控制，从而越来越加重，造成了引流不畅。
因为鼻窦炎是要感染的，所以也做了肺功能。肺功能结果显示，通气功能总体而言是低下的，尤其看到她是小气道的功能更为低下。1秒肺活量当时是80％，占预计值。还不算差，做支气管舒张试验呈阳。
因此，对这个病而言，我们明确诊断应该是没有问题的。从她的临床症状、肺功能、哮喘加过敏性鼻炎，诊断结果为支气管哮喘（重度持续，未控制，ACT评分为7分）；过敏性鼻炎；全副鼻窦炎。
患者入院后，我们给她做了其它的相应检查。发现血常规里嗜酸性细胞明显增高。
如何理解嗜酸性细胞增高？作为一个过敏性哮喘患者，大部分可能会增高，也有一部分患者是不增高，所以首先要把这个问题区别开来，因为涉及到后面的药物治疗。同时，该患者总的IgE增高，664，明显增高。血清总的IgE虽然没有正常值，但总体来讲大概＞100以上都表示较高。其它指标，尘螨是阳性，呼出试验一氧化碳偏高。
FENO检查，结果都偏高，这个结果与患者的嗜酸性细胞有关。
重度哮喘在临床上分为5种临床表型，一定要做好评估，尤其需要重点根据患者血常规的嗜酸性细胞和呼出一氧化碳内进行评估
重度哮喘在临床分成了五种临床表型。第一种，早发过敏性哮喘，临床特征为：儿童、早发起病；过敏性疾病病史及家族史；皮肤点刺试验阳性；肺部感染病史；Th2炎症因子、诱导痰嗜酸性粒细胞、FeNO、血清总IgE及骨膜蛋白水平升高；炎症的特异性靶向治疗可能获益。治疗反应性：糖皮质激素治疗敏感。
第二种，晚发持续嗜酸性粒细胞炎症性哮喘，临床特征为：成人晚发起病，起病时往往病情较严重，鼻窦炎、鼻息肉病史，IL-5、IL-13、FeNO等水平可有升高。治疗反应性：糖皮质激素反应性不佳。
第三种，频繁急性发作性哮喘，临床特征为：吸烟；更差的哮喘控制水平、更低生活质量；高FeNO、痰嗜酸性粒细胞水平；更快的肺功能减损。治疗反应性：更多激素使用。
第四种，持续气流受限性哮喘，临床特征为：成年起病、男性；吸烟、职业接触等环境暴露；FEV1基线水平低；慢性黏膜高分泌状态；持续的血、痰嗜酸性粒细胞炎症；频发急性加重而缺乏ICS治疗。治疗反应性：更多激素使用，包括口服糖皮质激素。
第五种，肥胖相关性哮喘，临床特征为：FVC下降；更容易合并湿疹、胃食管反流；少有鼻息肉病史；血清总IgE下降。治疗反应性：全身激素、日需短效β2受体激动剂依赖。
分析该病例患者，她是属于第二种表型，属于晚发的哮喘。病史10年，嗜酸性细胞增高，IgE增高。比较另外一种早发型的哮喘，晚发的患者嗜酸性细胞增高。
结合病例，按照重症哮喘的诊断和评估流程，我们就能比较清楚地判断患者的重度哮喘及其表型，再对症治疗。
关于如何治疗的问题，在治疗之前，我们要一对一地向患者介绍教育与管理、环境控制、心理治疗，包括药物的吸入方式等治疗问题。在药物治疗里，关于哮喘的药物基本上是吸入激素、受体激动剂，有长效的LAMA/LABA，还有茶碱、白三烯类药物等等。有条件的，使用靶向治疗的药物。而大环内酯类药物，仅仅适用于嗜中性细胞高的病人，嗜酸性细胞不高的重度哮喘病人可以尝试。
GINA 2020最新哮喘阶梯治疗方案里的五步法也提到了。今天讲的这个病例是第五步的。最新药物刚才都提到了，同时也讲到了单克隆抗体的生物靶向治疗药。这些药物中后面两个药目前在国内没有上市，抗白介素5、抗白介素5的受体的单抗，白介素4的受体的单抗目前还在临床研究当中。现在能够用的就是抗IgE的单抗。
这是GINA发布的重度哮喘的诊治指南，首先也是先做临床表型的评估。在评估时有两件事不要忘记，一是血常规，嗜酸性细胞，有条件的做诱导痰的嗜酸性细胞，痰嗜酸性粒细胞≥2%。二是呼出去的一氧化氮，FeNO≥20ppb。一定要先做这样的评估。
按照GINA推荐，评估后可考虑使用这三种药，国外均已上市，但国内只有一种药物上市。
该患者嗜酸性细胞高，抗IgE水平高，可先用GINA推荐药物治疗4个月再评估效果，但我们为什么又加用这两个药物？证据何在？效果如何？
该患者属于嗜酸性细胞高，同时抗IgE水平也高，我们可以加上GINA推荐的这种药物给她治疗。用多长时间呢？她至少要用4个月再做评估。如果效果好就继续用够6-12个月，如果效果不好，可在国外换一种靶向治疗的药物。
但是，对这个患者，我又给她加了两个药物，第一个是甲璜司特。这个药物是Th2细胞因子的抑制剂，口服100毫克，一天3次，颗粒剂水冲服用。
我们常常讲，哮喘分成Th2、Th1，当然也有其它如Th17这些亚型，但总体而言，过敏性哮喘的病人，哮喘的发生机制大部分是Th2高的。因此，用甲璜司特这个药物可在它的上游阻断，我们现在实际上用的受体拮抗剂是在它的下游阻断。如果在它的上游抑制，白介素4、5、13都可以降低。
该药物在日本的指南里是得到推荐的。日本2014年的成人哮喘指南就确立了甲磺司特有显著的治疗地位。
由于患者的IgE高，又用了奥马珠单抗。按照她的公斤体重算出剂量，要打4针，600毫克，一个月打一次。
经治疗，患者胸闷咳嗽症状得到了明显缓解，嗅觉恢复。一个月后，患者在前来治疗时，我们又复查她的肺功能，小气道功能是有明显提高恢复。FEV1（%pred）：85.5；FVC（%pred）：112.3；FEV1/FVC（%）：64.54；FEF50%（%pred）：44.5；FEF25%-75%（%pred）：49.2。我们将她的干粉吸入治疗信必可剂量减至1吸 一天2次，改成160/4.5，其它药物不变。
患者7月前来第三次复查肺功能，症状明显有改善。同时我们给她做了鼻窦CT。鼻窦CT治疗前后对比，她的副鼻窦炎症状，水肿的情况明显消退。患者逐渐恢复。
从该病例得到一些思考，医院如果有条件，先给患者把药物用好，同时要打生物靶向治疗的药物。比如自从奥马珠单抗进入医保，只要医院有条件使用，就给患者要用上。这个患者很幸运，她虽然是安徽的病人，来到上海看病，但我们长三角地区（浙江、江苏、安徽）可以医保共享，因此这个患者在用药方面不用花多少钱。从她5月份开始治疗到现在，患者的鼻窦炎症状得到明显改善，嗅觉恢复，哮喘症状也明显好转。
因此，重度哮喘时如何选用治疗药物？我们同样给出四个选项：
A．雾化吸入高剂量激素加支气管舒张剂；
B．单独口服低剂量激素；
C．吸入抗胆碱能药物加口服茶碱；
D．吸入高剂量激素加支气管舒张剂，根据临床表型可以使用抗IgE单抗。
这个问题的正确答案是D。
专家介绍
周新
上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科，学科带头人、二级教授、博士生导师，国务院政府特殊津贴获得者，中华医学会呼吸病学分会前任副主任委员，上海医师协会呼吸医师分会名誉会长，中国医师协会呼吸医师分会常委。
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢周新教授的审阅修改！