越来越多的证据支持免疫系统在感染中毒症（sepsis）中发挥了重要作用，但是，当前关于感染中毒症如何影响免疫的研究观点仍然较为原始，反之亦然。欧洲感染中毒症免疫学小组（European Group on Immunology of Sepsis, EGIS）已经确立了应高度优先解决的主要研究空白，例如了解免疫学的变化如何促进感染中毒症、感染中毒症期间免疫病理事件的关键方面、以及感染中毒症对患者免疫力的长期影响。本文讨论了上述三大类方面中主要未解决的问题，包括关键免疫细胞的作用、淋巴细胞减少的原因、器官特异性免疫学、感染中毒症相关免疫学改变的动力学、微生物组的作用、免疫学测试的标准化，研发更好的动物模型、以及免疫疗法提供的治疗机遇。解决这些研究空白应有助于我们更好地理解感染中毒症的生理病理学，为改善其预防、诊断和护理提供转化契机。

—— 这篇综述2019年发表于《柳叶刀 感染病学》杂志。

一、介绍

感染中毒症（sepsis）和感染中毒性休克（septic shock）的定义在2016年做了修订，以解决早前版本中的关键缺陷，包括过于简化的疾病模型（从一种系统性炎症反应转变为了一种代偿性抗炎反应综合征）、缺乏明确统一的临床标准、对感染中毒症病理生理学的理解已经过时。感染中毒症3.0的定义已将重点从非特异性炎症转移到宿主对感染的反应失调引起的器官功能障碍，并且将序贯器官衰竭评分（SOFA）作为核心的诊断组成。尽管感染中毒症3.0并非没有争议，但对患者机体反应和器官紊乱的关注，已为感染中毒症免疫生物学研究提供了新方法，以确定感染中毒症基础和临床研究中尚未解决的问题。为了填补这一缺陷，欧洲感染中毒症免疫学小组（EGIS）确定了在感染中毒症免疫学领域当前认知中的关键空白。感染中毒症3.0将感染中毒症定义为人体对感染的免疫反应或非免疫反应的失调或功能障碍，但未明确定义上述失调的性质和机制，这反映了对感染中毒症免疫病理学的理解不足。感染中毒症缺乏明确的免疫模型，这会产生许多歧义和概念上的挑战。本文分别分析和讨论了前感染中毒症前期、感染中毒症进展期、后感染中毒症期存在于感染中毒症免疫学领域的主要研究空白。

二、感染中毒症前期的免疫学空白

1、诱发感染中毒症的免疫学特征

现有的多项证据支持基础免疫状态和感染中毒症之间存在关联：①多达24％的原发性免疫缺陷疾病患儿在儿童时期就会罹患感染中毒症。②在一项包含98,344人的队列研究中，Warny等人发现，在一般人群中，淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<1·1×10⁹/L）与感染中毒症风险增加相关。③同样，Furst等人记录了长期免疫球蛋白浓度过低（IgG <100 mg/dL, IgM <20 mg/dL）会增加发生危及生命的感染风险。④免疫球蛋白浓度过低增加了中度严重感染中毒症患者的死亡风险。⑤在送入急诊的疑似急性感染的患者中，出现早期免疫抑制的标志物（中性粒细胞和单核细胞程序性细胞死亡蛋白-1 [PD-1，也称为CD279]和程序性细胞死亡蛋白配体-1 [PD-L1，也称为CD274]；单核细胞人类白细胞抗原-DR [HLA-DR]）与随后的感染中毒症发生相关。

转化意义：识别与感染中毒症风险升高相关的免疫学特征将有助于实施特定的预防措施：纠正免疫缺陷（即IgG、IgM），加强对潜在感染的监测，对易感人群进行抗菌预防，以及接种疫苗。

可能的解决方法：开发将临床信息（例如，无脾、免疫抑制剂治疗）与实验室数据（全血免疫表型、免疫相关基因的表达、对特定微生物抗原的功能性反应等）结合起来的算法，以检测那些易发生感染中毒症的个体。

2、损伤免疫、引起感染中毒症免疫易感性的因素

影响免疫系统功能的主要因素之一是宿主的遗传变异性。遗传变异对感染中毒症免疫发病机制的作用可能会影响该疾病的易感性及其预后，这应在研究设计中得到体现。大多数可获取的研究都使用候选基因法来研究可能影响炎症反应的细胞因子基因、编码模式识别受体（例如Toll样受体）的基因、或影响感染反应的基因，此类研究通常可重复性较差。

此外，许多不良状态会影响宿主对感染的免疫反应，从而增加发生感染中毒症的风险。包括衰老、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、心血管和肾脏疾病、以及免疫抑制剂的长期使用、缺乏微量营养元素（e.g. 锌）缺乏维生素D、营养不良、感染HIV、癌症患者接受胞毒性化疗导致的中性粒细胞减少、脾切除术、接受移植、严重出血导致某些无法被轻易更替和恢复的白细胞（淋巴细胞）短时间内快速丢失、接受手术操作本身等等。

转化意义：找出损害免疫的因素可能有助于建立纠正的治疗措施。

可能的解决方法：开展国际合作，以通过外显子组测序或全基因组关联研究确定与感染中毒症相关的免疫遗传因子。促进健康老龄化、适当控制慢性疾病（例如，糖尿病、COPD、肥胖症、肾脏和心血管功能不全、HIV感染）和优化营养可以提高免疫系统预防、抵御感染，并且可以提高机体应对感染维持稳态能力，从而减少感染中毒症的风险。

三、感染中毒症期的免疫学空白

1、淋巴细胞减少症的原因、出现、和演变

尽管感染中毒症发生时会导致大量淋巴细胞丧失，但正是淋巴细胞减少持续存在和死亡相关。因此，阐明淋巴细胞减少和淋巴细胞恢复的机制至关重要。目前认为淋巴细胞减少可能的机制包括凋亡、细胞过度外渗、细胞异常募集到炎症部位、以及血清趋化因子浓度过低阻止了细胞流向外周、激素失衡等。

关于感染中毒症幸存者中观察到的淋巴细胞计数的恢复，外周机制可能比胸腺输出更为重要。动物研究提示了T细胞克隆的稳定增殖在外周的作用，并且很可能是由IL-7和IL-15信号通路驱动的，但尚未在患者中得到证实。被寄予厚望的检查点抑制和IL-7疗法是否可以改善保护T细胞克隆谱仍不确定。感染中毒症发生后，原始和记忆T细胞的完整T细胞受体克隆库的功能能维持到何种程度也遭到了质疑。感染中毒症中多种T细胞代谢和活化的功能障碍也有所报道，然而，这些细胞内在损伤对感染中毒症后免疫抑制的影响能达到何种程度目前已受到了质疑，这暗示着T细胞外源触发机制在感染中毒症后环境中的重要作用（例如抗原提呈缺陷）。另外，感染中毒症对非常规、但生物学上有效的T细胞亚群如自然杀伤性T细胞或γδT细胞的影响值得更多的关注。最后，我们需要更详尽地了解影响骨髓淋巴细胞分化和流出的过程。

转化意义：准确理解淋巴细胞减少的机制及其个体化干预治疗可能改善预后。

可能的解决方法：将移植了人类造血细胞的人源化嵌合体小鼠可以帮助研究导致感染中毒症诱导的淋巴细胞耗竭的机制。这些模型可以帮助评估旨在维持或恢复T细胞功能的检查点抑制和IL-7疗法的真实影响。开展纵向临床研究以评估高危人群感染中毒症前后血液中淋巴细胞的浓度和功能，这有助于识别淋巴细胞减少症的发生及感染中毒症对淋巴细胞生物学的影响。

2、B淋巴细胞在感染中毒症发生和进展中的作用

感染中毒症与B淋巴细胞加速丢失相关，其既可以继发于缺乏T细胞支持，也可以继发于通过线粒体和死亡受体通路的加速凋亡。出乎意料的是，这是在B细胞特异性生存因子浓度（例如，B细胞激活因子或诱导增殖配体）未改变的情况下发生的。B细胞的损失是有差别的，以激活的记忆B细胞亚群损失更多。在这种加速的细胞凋亡中幸存下来的B淋巴细胞，表现一种功能耗竭的表型，以MHC II类分子表达降低和IL-10生成增加为特征。最后，感染中毒症中出现的T淋巴细胞严重异常也损害了T细胞依赖的外周B淋巴细胞成熟，导致B淋巴细胞的功能改变。记忆B细胞，作为能够迅速对新的感染重新产生抗体反应的B细胞，不太可能自发恢复至感染中毒症前水平，这会导致感染中毒症幸存者的长期感染风险。

转化意义：了解B细胞计数及其波动和功能性（例如，数量上达到能够充分实现抗体应答功能）的含义将提供重要的诊断线索，并且将作为外源性免疫球蛋白的个性化疗法的治疗诊断学组成部分。

可能的解决方法：开展围绕急性感染中毒症患者和感染中毒症幸存者B细胞生物学的研究。

3、中性粒细胞和中性粒细胞外诱捕网（NETs）在感染中毒症中的作用

中性粒细胞是固有免疫应对感染病原体的一线防御细胞。严重的微生物感染会导致粒细胞的生成增加，未成熟和成熟形式的嗜中性粒细胞从骨髓释放到外周血中。在感染中毒症中，血液中存在过多的未成熟粒细胞与临床病情恶化相关。感染中毒症患者的未成熟中性粒细胞包括吞噬作用和呼吸爆发在内的功能大大降低。未成熟中性粒细胞自发产生和释放中性粒细胞外诱捕网（NETs）增加，血管或组织中长期存在NETs（由于其过度生产或清除不足）会导致内皮损伤和高凝状态。

转化意义：成熟和未成熟中性粒细胞之间的平衡以及NETs形成或清除的动态变化关系到病原体的控制以及感染后器官衰竭的发病机制。分析成熟或未成熟的中性粒细胞和NETs的浓度可有助于及早发现感染中毒症并判断其预后。了解成熟和不成熟中性粒细胞之间平衡反应的影响，以及上述中性粒细胞和NETs介导的内皮和组织损伤机制，可能会为感染中毒症带来新的治疗选择。

可能的解决方法：使用新的方法来量化成熟和未成熟的中性粒细胞和NETs（即，Delta中性粒细胞指数、中性粒细胞颗粒相关基因的基因表达、组蛋白定量）；评估未成熟中性粒细胞的功能（细菌吞噬作用、通过活性氧簇产生杀伤作用、趋化性、活化）；改善未成熟中性粒细胞的功能（例如，使用G-CSF）可能使固有免疫反应恢复正常；寻找防止NETs过度释放或促进其清除的药物可以避免或改善内皮和组织损伤。

4、髓系抑制细胞（MDSC）的作用

由于感染而在粒细胞紧急生成过程中迁移到血液中的未成熟髓系细胞可能会成为具有功能活性的髓系抑制细胞（MDSC）。MDSC免疫抑制特征已在恶性疾病中进行了深入研究，但是在感染中毒症中研究得很少。它们构成了一个具备有效的免疫抑制功能的未成熟髓系细胞的异质性群体，这些抑制功能既对固有免疫反应起作用，又对适应性免疫反应起作用。目前的研究已经对此类细胞的两个主要亚类进行了描述：粒细胞或中性粒细胞来源的MDSC、单核细胞来源的MDSC。尽管感染中毒症的实验模型已报道了MDSC的有害作用，但缺乏患者数据。Uhel及其同事描述了中性粒细胞来源的MDCS计数增加与感染中毒症后院内感染发生之间的关联。此外，已有研究者提出MDSC可在患有慢性危重疾病的患者中维持长期的免疫抑制作用。人类MDSC的定义缺乏一致的表型特征。已发表的研究成果通常通过Ficoll富集的细胞部分得到的，这成了临床研究的重要限制。

转化意义：监测MDSC的计数及其波动将有助于定义免疫抑制表型，并预测出现感染中毒症和继发院感的风险。

可能的解决方法：标准化并且制定粒细胞或中性粒细胞来源的MDSC和单核细胞来源的MDSC全血表型的流式细胞术方案共识。

5、探求免疫细胞功能失调的常见诱因和机制

感染中毒症以宿主免疫应答功能失调为特征，包括影响所有类型免疫细胞及器官的促炎反应和抗炎反应（或免疫抑制）。当前的疾病模型认为免疫稳态的失衡是感染中毒症相关的急性和长期死亡的潜在机制。但是，免疫失调在概念上仍然难以把握。其中一个困难是大多数研究一次只研究一种类型的免疫细胞，无法从一个更广泛的角度理解感染中毒症如何影响免疫。这些不足使我们对构建一个感染中毒症相关免疫功能障碍的统一机制框架的兴趣日益增加。一个关键问题是，各种免疫功能障碍的原因是否会集中在所有免疫器官组织的一种或几种常见诱导因素的水平上？其中，缺氧、活性氧簇稳态的失衡、以及由此产生的氧化还原失衡（包括线粒体衰竭）是否可以被认为是大多数免疫细胞异常的最终诱因？另一个因素是免疫细胞的代谢转换：大多数免疫细胞会经历感染或暴露于病原体后其细胞能量代谢会发生显著变化。

转化意义：确定和描述免疫细胞功能障碍的主导诱因及其作用机制将使人们对感染中毒症的免疫发病机制有更好的理解。感染中毒症诱发的免疫功能障碍的统一的机制框架将有助于设计新型感染中毒症免疫靶向治疗。

可能的解决方法：研发来自患者血液、组织的原代细胞培养的检测方法和动物模型，来评估缺氧、氧化还原失衡（包括线粒体衰竭）、免疫细胞代谢转换的作用，这些可能是大多数免疫细胞异常的最终诱因。

6、空间维度：器官特异性免疫学

人类的感染中毒症免疫研究几乎只集中在循环血细胞上。但是，现有证据表明感染中毒症免疫反应是高度区域化的，不同器官、组织和细胞所处的免疫状态不同甚至相反。此外，研究表明除了血液以外，人体的其他器官和组织也参与了免疫抑制的形成。目前对其他器官和组织区域（例如，大脑、内皮）的特异性的免疫学探索仍然较为原始。

转化意义：器官特异性免疫学改变会促进个别器官或系统的损伤，也是整体的发病机理的重要组成部分。有针对性地纠正这些改变可以防治受累器官或系统的衰竭。

可能的解决方法：发现与特定器官（血液以外）有关的免疫生物标记物将增进对区域化免疫反应及其治疗结局的理解。在动物模型和活检组织上进行的研究将有助于评估感染中毒症中的器官特异性免疫反应。

7、时间维度：免疫改变的时间轴和动力学

感染中毒症中免疫学改变的时间轴尚不清楚。最初，假说认为在感染中毒症最初的高炎症阶段之后会发生代偿性反应。但是，目前有力的证据表明，在感染中毒症中，抗炎反应与促炎反应同时发生，感染中毒症患者血浆代表了一种高炎症和免疫抑制的混合环境，其可通过各种方式调节循环白细胞。由于难以确切定义感染中毒症的发生，因此在感染中毒症患者中观察到的免疫状态改变存在巨大差异，这种差异体现在从初始感染到感染中毒症发生的时间间隔存在较大差别。最后，目前尚不清楚感染中毒症中观察到的某些免疫学改变（例如，单核细胞上HLA-DR的表达降低）先于感染中毒症出现还是由感染中毒症诱导的（或者两种同时发生）。

转化意义：理解个体免疫学改变的时间顺序将促进研发精准、适时、个体化的治疗方法。

可能的解决方法：通过使用流式细胞仪以及功能性、转录组学和蛋白质组学检测方法，开展全面的临床研究，对感染中毒症过程中的固有和适应性促炎、抗炎反应进行分析。

四、后感染中毒症期的免疫学空白

感染中毒症后持续性的免疫改变在后期发病机制中的作用

感染中毒症后患者免疫系统的改变被认为是流行病学研究所证实的医疗费用增长和长期病死率增加现象的分子基础。然而，支持这一概念的证据很少。有必要努力向全局性的研究方法转变，将常规方法（例如高维流式细胞术和功能测定）得到的数据结合起来，并辅之以研究转录组和表观基因组的方法。发现感染中毒症后免疫异常的新型治疗靶标需要更好地了解潜在的病理机制。因此，我们必须定义动物模型以及感染中毒症后和长期分析的时间点。其中一个主要问题是由表观遗传和代谢变化引起的免疫细胞重编程，这可能导致了免疫功能的长期障碍。考虑到白细胞在感染过程中的快速变化，骨髓作为血细胞生成的场所，它的改变应得到特别的关注。此外，外周微环境对募集的免疫细胞的影响值得更多关注。

转化意义：确定典型和罕见的感染中毒症后免疫紊乱（及其后续并发症）并对其时间特征进行描述将有助于建立感染中毒症幸存者SOP。使用个体化SOP纠正感染中毒症后免疫紊乱将有助于预防或减少感染中毒症幸存者有害的长期后遗症。

可能的解决方法：监测淋巴细胞减少或HLA-DR水平低下的持续时长可以有助于发现那些有继发感染风险的个体，并加强对这些个体的感染监测和预防。使用高维流式细胞术和功能测定，辅之以转录组和表观基因组的研究方法，可以帮助获得感染中毒症后患者免疫状况的全貌。

五、其他空白

1、缺乏针对临床应用的免疫学测试的标准化

免疫学生物标记物改善感染中毒症治疗的愿景已成为现实。尽管如此，有必要努力使免疫学测试标准化。例如，一项用于流式细胞术白细胞生物标志物测定的标准化方案表明，中性粒细胞CD24、CD279（PD-1）和单核细胞上HLA-DR表达的组合可准确预测可疑感染患者的感染中毒症病情恶化。但是，操作流式细胞仪需要掌握先进的技术知识，这并不为临床实验室广泛掌握。鉴于HLA-DR持续低表达可预测感染中毒症死亡和院内感染的发生，例如开发自动台式细胞仪等新技术可以简化测试。外周血中单核细胞对内毒素耐受性的标准化功能测试可以作为免疫抑制状态的替代指标。标准化的问题也影响着转录组学测试。血液中IL-7受体基因表达的定量有助于识别有死亡风险的感染中毒症患者。中性粒细胞转录组很有希望成为感染中毒症中生物标志物的新来源，其中最希望的是lipocalin-2（也称为gelatinase-associated lipocalin）和基质金属蛋白酶-8。转录组学可以鉴定出具有不同临床和生物学特征以及差异治疗反应的感染中毒症内型（endotype）。二代mRNA分析法可以促进基于基因表达的测试的标准化。最后，微流控技术可以帮助开发即时检验，以简单且可重复的方式量化免疫学参数。

空白和不足：缺乏可应用于临床的免疫学测试的标准化。

转化意义：对感染中毒症中的免疫学改变进行标准化分析，可以使其以更个性化的方式用于预测、诊断、和治疗患者。

可能的解决方法：使用自动台式细胞仪通过基于流式细胞术的简单测试方法检测免疫细胞表型（即，为了评估外周单核细胞的内毒素耐受性）。使用诸如Gene Expression Omnibus或Arrays Express之类的公共数据库有助于识别和验证能够反映人群异质性的基因表达特征。开展具有统一方案的多中心前瞻性研究来评估每一项免疫学检测的性能。

2、可用于简单常规临床分析的感染中毒症生物标志

关于免疫学监测的另一个待解决的问题是对简单分析测试方法的利用不足。例如，铁蛋白浓度的变化可以准确检测出巨噬细胞活化综合征和感染中毒症中高炎症反应的出现。在感染中毒症中，至少50％的患者在诊断时表现出淋巴细胞减少症，而淋巴细胞减少症（尤其是持续性的）则确定了有较高死亡风险的患者亚群。另外，未出现中性粒细胞计数升高可能与感染中毒性休克预后较差相关。中性粒细胞与淋巴细胞的比值对感染中毒症死亡的潜在预测作用也有报道。感染中毒症患者的单核细胞计数与死亡率、菌血症患病率、器官功能障碍之间存在关联。未成熟粒细胞计数可能有助于诊断排除感染中毒症。单核细胞的复杂性和中性粒细胞的荧光强度有望成为诊断这种感染中毒症出现的细胞群体数据。

空白和不足：利用常规临床分析中现有的生物标志物。

转化意义：对涉及免疫或炎症反应的常规检测分析指标进行重新解读。

可能的解决方法：循环铁蛋白浓度可以准确检测感染中毒症中的巨噬细胞活化综合征。感染中毒症经常伴有淋巴细胞减少，因此，持续感染伴淋巴细胞减少的诊断也许可以作为感染中毒症发生的标志。中性粒细胞计数不上升可以作为感染中毒性休克死亡的预测指标。

3、具有成为感染中毒症生物标志物潜力的新免疫学特征

目前已经有多种可溶性介质，例如降钙素原、C反应蛋白和IL-6（以及其他细胞因子或趋化因子）被认为可以作为感染中毒症的生物标志物。但是到目前为止，只有降钙素原被正式批准用于辅助抗菌管理。这些标志物临床使用的主要障碍之一是相对来说不具特异性，既不能综合地反映出感染反应的整体强度和程度，也无助于确定参与免疫失调的实体。

空白和不足：发现新的潜在免疫学生物标志物。

转化意义：将免疫监测推进到有助于感染中毒症的鉴别诊断和预后评估的新领域。

可能的解决方法：单核细胞和调节性T细胞的表型、其代谢（例如，线粒体呼吸）和命运（例如，细胞周期分析、死亡模式）的特征可以替代或改善当前生物标志物的效果。检测免疫生物标志物（包括但不限于钙素原）以改善抗菌管理。

4、感染中毒症个体化免疫治疗的原理和潜在疗效

免疫疗法旨在通过调节（抑制或加强）对感染的病理免疫反应来改善感染中毒症的预后。在早期的动物研究证明了促炎介质、免疫细胞功能障碍、和凋亡对于感染中毒症结局的重要性之后，免疫治疗逐渐成为一种重要的方法。抗炎和免疫刺激治疗在包括非人类灵长类动物在内的各种动物中取得了惊人的成功，使得这一观点得到了加强。但是随后，基于相同假设的感染中毒症临床试验却失败了。失败的一个重要原因是感染中毒症的异质性，以及对于患者何时或如何产生宿主反应缺乏共识。各种抗炎药的测试临床试验的失败表明，抑制过度的炎症并不能改善所有感染中毒症患者的预后，并且根据疾病严重程度本身确定患者亚群并不是最佳选择。相反，从功能出发基于特定免疫状态的标准更适合用于对接受免疫治疗患者进行分组。其他研究者主张使用免疫刺激方法来恢复有缺陷的免疫功能，从而减少继发感染和感染中毒症晚期死亡。然而，使用免疫刺激这种本能的选择可能想得过于简单化（和有危害）了，因为目前免疫抑制状态的出现是根据单一器官或组织（例如血液）的分析来判断的，免疫抑制在其他系统和器官中可能是混合性的或者缺失的。例如，最近的一项研究计算出，重症监护病房中继发感染仅占感染中毒症总死亡原因的10％，这使我们怀疑对未经过选择的感染中毒症人群使用免疫刺激是否真的有好处。治疗诊断学可能是任何以患者为导向的治疗有效的关键——即发现和纳入最有可能从给定治疗干预中获益的患者。此类个性化疗法应基于对血液和其他器官组织中特定免疫生物标记物的连续标准化监测。根据促炎和抗炎反应的净平衡，患者既可以使用抗炎药物（例如IL-1受体拮抗剂），也可以使用免疫刺激剂（例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]、IL-7、抗-PD-L1）。通过使用免疫刺激性细胞因子（例如干扰素-γ、GM-CSF、IL-7）或通过选择性体外疗法去除免疫抑制介质的原理验证研究已证明了生物标志物指导的免疫治疗的原理。最后，人源化小鼠可能可以成为建立临床前免疫治疗模型可行的方法。

空白和不足：感染中毒症个体化免疫治疗的原理和效果。

转化意义：制定能够实现类型、剂量、时间的个体化的免疫治疗策略可能会提高其疗效并改善患者预后。

可能的解决方法：评估PD-1和PD-L1的表达以及淋巴细胞计数，以选择可以接受检查点抑制剂治疗的潜在患者。评估血浆中IL-7及其受体的表达，以选择可以接受IL-7治疗的潜在患者。评估内源性免疫球蛋白的浓度，以选择可以接受静脉内注射免疫球蛋白治疗的患者；评估单核细胞HLA-DR的表达以确定可以接受GM-CSF治疗的患者。

5、微生物组对免疫系统的影响

肠道微生物组在感染中毒症中可以发挥保护性作用，潜在机制尚不清楚，可能是通过维护肠道屏障、调节白细胞功能、以及调节固有免疫和适应性免疫等途径。感染中毒症患者微生物组极端紊乱（称为生态失调，dysbiosis），丧失了菌群多样性。微生物组究竟如何在感染中毒症中发挥保护作用？微生物组的哪些成分在起作用？所有这些微生物所分泌的代谢产物采用了哪些途径？其他微生物群（例如病毒组、霉菌组、和寄生虫组）的作用是什么？此外，其他局限还包括个体之间和个体内部的巨大差异、有限的僵化的知识、以及缺少研究微生物作为感染中毒症治疗方法的试验。

空白和不足：微生物组在感染中毒症免疫和病理生理学中的作用。

转化意义：未来的研究应着力于阐明微生物紊乱是如何导致、加剧、维持感染中毒症的免疫反应失调。在预防策略和个性化治疗方面，微生物组的调节具有巨大的抗感染中毒症潜力。

可能的解决方法：二代测序研究，可以对共生菌和致病菌进行评估，同时也可以评估感染中毒症在血液和器官水平引起的免疫学变化。在动物模型和临床试验中评估益生菌和益生元以及（局部的）肠道粪菌移植，以减少感染中毒症的发生率，改善感染中毒症的结局和晚期死亡率。同时也要对免疫学变化进行评估。

6、感染中毒症标准化动物模型的必要性

尽管很多疾病模型已经遵循了标准化模型方案，但是感染中毒症建模领域直到最近才尝试通过发布Quality Threshold in Pre-clinical Sepsis Studies（称为MQTiPSS）的专家共识指南来填补这一空白。该滞后问题部分是由于长期依赖错误的（同质的）内毒素或脂多糖模型造成的。鉴于感染中毒症目前被认为是一种异质性疾病，对感染中毒症动物模型进行充分的标准化（临床相关）可能会提高其可重复性和转化潜能。

空白和不足：具有临床相关性的动物模型及其标准化和可重复性。

转化意义：建立足够多的动物模型以最大程度地涵盖各种特定的感染中毒症表型，这将有助于更好地了解感染中毒症的病理生理学（类型、演变、反应局部化），以及在免疫调节剂投入临床试验前对其进行更可靠的测试。

可能的解决方法：确定具有较好临床相关性的模型（遵循对感染中毒症病理生理学不断更新的认知）。确定必须具备和必须避免的能够重现现实中临床实践的研究设计要素。

六、结论

我们研究感染中毒症免疫基础的方法必须重新制定，并应将在分子、细胞、器官、和系统水平发生的多因素变化进行整合。解决本综述中发现的空白和不足将有助于更好地了解那些会增加感染中毒症易感性的免疫因素、参与感染中毒症发病机制的因素、以及最终导致远期并发症的因素。因此，研究这些空白和不足将有助于实施新的基于免疫学的治疗策略，以改善感染中毒症的预防、检测、和治疗。

原文出处

Rubio I, Osuchowski MF, Shankar-Hari M, et al. Current gaps in sepsis immunology: new opportunities for translational research. Lancet Infect Dis. 2019;19(12):e422-e436. doi:10.1016/S1473-3099(19)30567-5

译者介绍

徐逸天

北京协和医学院中日友好医院2020级内科学（呼吸系病）博士研究生，2020年7月毕业于南京医科大学第一临床医学院临床医学专业，获医学学士学位。指导老师：中日友好医院 曹彬。

本文完

排版：Jerry