病史

患者，男，55岁，慢性病程，农民。因「咳嗽、咳痰、气短2月」于2020年2月21日9点42分收住入院。

患者2月前「感冒」后出现咳嗽、咳少量白痰，偶有痰中带血块，伴活动后气短，休息可缓解。无发热，无胸闷、胸痛，于当地诊所输液治疗，自诉为「青霉素、洁霉素」，治疗14天上述症状无明显缓解。35天前出现右侧胸痛，咳嗽时为著，就诊于宁晋县某医院，查胸部CT示支气管肺炎，给予抗感染治疗（具体用药不详），咳嗽、咳痰、气短及胸痛症状明显减轻，病情好转出院。1天前就诊于河北医科大学四院医院，查血常规：WBC 11.75×10^9/L，NE 7.75×10^9/L，HGB 129g/L，PLT 371×10^9/L。CRP：63.53mg/L。胸部CT：1.两肺炎症，右肺上叶及下叶为著，不除外结核，请结合临床；2.左肺舌段及下叶条索影；3.左肺下叶结节样影；4.纵膈多发稍大淋巴结；5.冠脉钙化；6.肝右叶钙化点。为求进一步诊治门诊以「肺部感染」收入我院。

自发病以来，精神、饮食、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。

既往「高血压」病史1年，血压最高150/95mmHg，目前未用药治疗；「2型糖尿病」病史1年，目前口服「二甲双胍0.5g 3次/日，伏格列波糖0.2mg 3次/日」，血糖控制在正常范围。

「支气管哮喘」病史10年 ，未规律治疗。对「头孢」类药物过敏。

检查

T 36.5℃，P 81次/分，R 19次/分，BP 148/88mmHg

体格检查：神清，精神可，口唇无紫绀，双肺呼吸音粗，两肺未闻及干湿性啰音。心率81次/分，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，肝脾肋下未及，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。

辅助检查：入我院前，曾多次就诊于宁晋县某医院，2019年12月25日，胸部CT提示基本正常，2020年1月19日右下肺出现斑片状阴影，2020年1月21日胸部CT示疾病较前进展，2020年1月31日病变处出现空洞，2020年2月18日空洞范围较前增多，2020年2月20日就诊于河北省某三甲医院，血常规：WBC 11.75×10^9/L，NE 7.75×10^9/L，HGB 129g/L，PLT 371×10^9/L。CRP 63.53mg/L。肺部CT：1.两肺炎症，右肺上叶及下叶为著，不除外结核，请结合临床；2.左肺舌段及下叶条索影；3.左肺下叶结节样影；4.纵膈多发稍大淋巴结；5.冠脉钙化；6.肝右叶钙化点。

2020年2月21日入院当天完善相关化验检查，结果如下，血常规：WBC 10.33×10^9/L，NE 7.55×10^9/L，RBC 3.91×10^12/L，HGB 118.00g/L，PLT 347×10^9/L；生化全项：总蛋白 62.8g/L，白蛋白 35.7g/L，葡萄糖 7.7mmol/L，肌酸激酶 30U/L，甘油三脂 2.79mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 0.62mmol/L，超敏C反应蛋白 42.91mg/L，余未见异常；血沉：93mm/h；呼吸道病原体八项快检：肺炎支原体IgM抗体 弱阳性；凝血常规、肿瘤标记物检查结果未见异常。

2020年2月24日，TB特异性细胞免疫检测回报：结核感染T细胞检测判读 阴性；G试验结果阴性。

2020年2月27日，结核DNA测定（qPCR）回报 ：阴性

治疗经过

患者入院后诊断：「肺炎，2型糖尿病，高血压病2级（极高危）」。患者两肺炎症改变，病原体不明，抗生素选择覆盖常见革兰阴性及阳性菌，病变中似有空洞，病程长，患者一般状态可，不能除外结核，故选用酶抑制剂复合制剂及喹诺酮类药物联合抗感染，医嘱予静点哌拉西林他唑巴坦钠 4.5g q8h联合莫西沙星0.4g qd抗感染治疗。

患者经抗感染治疗3天，症状好转，但2020年2月24日胸部增强CT结果回报：1、右肺上叶及下叶异常密度影，部分伴空洞形成，考虑感染性病变可能性大，建议结合实验室检查并治疗后复查除外特殊菌。2、左肺下叶基底段小结节，随访。3、左肺上叶舌段索条。4、纵隔多发淋巴结。患者右肺多发空洞，病变较前有所进展。

2月24日下午进一步行气管镜检查，支气管镜下未见明显异常，送检肺泡灌洗液涂片及支气管粘膜刷片查找细菌、真菌、结核菌，结果均为阴性。2月26日，肺泡灌洗液培养结果未见异常；右肺上叶后段刷片病理：增生的腺上皮细胞；右肺上叶后段灌洗液病理：少许中性粒细胞及部分吞噬细胞，余未见特殊。2月28日灌洗液mNGS（华大）未见特殊菌群。因患者肺部影像吸收差，不除外耐药革兰阳性球菌感染可能，2月28日抗生素调整为去甲万古霉素0.8g q12h联合头孢哌酮舒巴坦3g q8h抗感染治疗，并继续完善风湿三项、抗核抗体、抗ENA抗体谱及ANCA除外血管炎，后续结果回报均未见异常。进一步完善PET/CT，3月2日结果回报：1.右肺上叶及下叶高代谢斑片，考虑感染，请结合临床及实验室检查，必要时以上叶后段为主病灶取检明确。2.颈部、纵膈内淋巴结，部分高代谢，考虑炎性反应性改变。3.甲状腺无代谢小结节，多考虑良性，请结合专科。4.左肺内多发无代谢磨玻璃影，建议随诊观察。5.食管下段高代谢灶，考虑炎症，请结合内镜。6.左侧顶深软化灶；左肺多发索条；双侧胸膜增厚、钙化；脂肪肝；肝右叶下段钙化灶；左侧臀部钙化灶；脊柱退行性变伴骨质疏松。7.脑部PET/CT检查未见明显异常代谢征象。

经去甲万古霉素0.8g q12h联合头孢哌酮舒巴坦3g q8h抗感染治疗后，3月3日复查胸部CT示：1、右肺多发斑片状实变，较前范围略增大。2、左肺下叶基底段小结节，同前相仿。3、左肺上叶舌段索条。4、纵隔多发淋巴结。5、冠脉钙化。遂于3月5日行CT引导下肺穿刺活检。3月6日肺穿刺组织涂片：未见真菌、抗酸杆菌、细菌。3月7日复查血细胞分析：WBC 12.10×10^9/L，中性粒细胞 ，红细胞 3.82×10^9/L，血红蛋白 112.00g/L，血小板总数 351×10^9/L；经抗感染治疗后白细胞仍高，不除外隐球菌可能，予以停用头孢哌酮舒巴坦及去甲万古霉素，更换为氟康唑0.4g qd抗真菌治疗。

3月9日右肺穿刺组织mNGS（华大）：根霉菌（属） 序列数 134、德氏根霉（种） 84。右肺穿刺组织病理：送检组织中可见真菌菌丝及孢子，另见多量中性粒细胞。故修正诊断：1.亚急性侵袭性肺真菌病（根霉菌）2.2型糖尿病 3.高血压病2级（极高危）。患者诊断明确后，给予两性霉素B 30mg 1/日联合泊沙康唑400mg 2/日抗真菌。用药期间监测血常规及肝肾功能、CRP均较前有所下降，3月18日复查胸部CT：1、右肺多发斑片状实变，较前范围减小。2、左肺下叶基底段小结节，同前相仿。3、左肺上叶舌段索条。4、纵隔多发淋巴结。5、冠脉钙化。3月18日复查血常规：白细胞10.86×10^9/L，中性粒细胞计数7.30×10^9/L，淋巴细胞计数2.73×10^9/L，单核细胞计数0.82×10^9/L，红细胞4.02×10^12/L，血小板总数298×10^9/L。CRP：1.05mg/L, 肝肾功能未见异常。患者继续治疗1周，于3月26日复查CT，病变范围较前进一步缩小，症状改善，予以出院，回当地医院继续治疗。

【图1】肺 CT 检查结果 

A～ F: 肺部病变呈进行性加重趋势（A-C为2月24日，D-F为3月3日）; G-I: 抗真菌治疗2周后复查，病变较之前吸收，范围减小（G-I为3月26日）; J-L: 抗真菌治疗4 个月后随访，病变较前吸收，部分密度变淡，范围减小（J-L为7月13日）

【图2】肺穿刺组织mNGS

病例点评

1、病例特点：患者中年男性，农民，有长期吸烟史，既往存在支气管哮喘，提示存在慢性气道疾病，且合并糖尿病基础病。主因咳嗽、咳痰、气短就诊于当地医院，起初肺部CT未见异常，经抗生素治疗2周后，症状改善，但肺部影像学进展，甚至病变中出现小的空洞，后就诊于我院，除外结核及肿瘤性疾病，经普通抗生素治疗后病变范围较前进展，后行支气管肺泡灌洗送检病原学，无特殊发现，进一步行肺部穿刺活检，NGS及病理均提示真菌感染，并证实为根霉—德氏根霉。

2、侵袭性肺真菌病，常见的条件致病病原体包括：念珠菌属，曲霉属（烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等），隐球菌属（新生隐球菌等），毛霉目真菌（毛霉菌、根霉菌等，原接合菌的名称已经被取消），耶氏肺孢子菌等[1]。

德氏根霉（Rhizopus delemar）属于毛霉目跟足科根霉菌属，曾被认为是米根霉变种，该菌是一种新兴的侵袭性真菌病原体，属于条件致病性真菌，有文献报道可感染人引起毛霉病，尤其是对于粒细胞缺乏、各种免疫缺陷、糖尿病和外伤等免疫功能低下的患者[2,3,4] ，本属真菌孢子广泛存在于空气、土壤、堆肥中，萌发形成菌丝。这些孢子能够感染免疫功能低下的个体，引起毛霉菌病。患者体内从孢子到菌丝的萌发导致血管侵袭、组织坏死和通常致命的感染，目前对该生物体的研究仍然不足[5]。

毛霉菌病常见临床类型包括鼻脑眶型、肺型、皮肤型及播散型等[3]，肺毛霉菌病的发病率占毛霉菌病的25%，其病死率高达50% 以上[6]，好发于免疫功能降低和伴有基础疾病的患者。本例患者有糖尿病基础疾病，哮喘慢性气道疾病，均为易感因素。肺毛霉菌病病情在一般情况下进展快，也有亚急性起病，临床表现多样，缺乏特异性，常见的表现为发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难，也可因侵袭血管而导致咯血，而该患者以咳嗽、气短为主，符合毛霉菌病特点。肺毛霉菌病影像学易缺乏特异性，表现包括浸润、渗出、实变、空洞和结节等 [7]，该例患者肺部影像为斑片状实变、部分伴空洞。由于肺毛霉菌病的临床表现及影像学表现均缺乏特异性，故其早期诊断困难,目前肺毛霉菌病的诊断金标准为通过支气管镜肺活组织检查、经胸壁针吸肺活组织检查或开胸探查等发现特征性菌丝和病理改变。常用的方法是支气管镜及经皮肺穿刺检查[8]。该例患者即是通过肺穿刺活检病理联合NGS结果最终明确诊断。

3、对于真菌性肺炎，很多情况下，两性霉素B是主要的初始治疗药物，特别是对于重症患者，更为昂贵的两性霉素B脂质体具有相同的疗效，其毒副作用更小。依据ESCMID/ECMM 联合发布的2013 毛霉菌病临床诊疗指南中提出毛霉菌的一线治疗为手术清创（推荐等级A-Ⅱu）、两性霉素B 脂质体（推荐等级A-Ⅱu）、泊沙康唑（推荐级别B-Ⅱu，推荐剂量为200mg，4次/日或400mg，2次/日，口服）[3]，该患者起始治疗予静脉泵入两性霉素B 1mg，按说明书逐渐加量至30mg/日后，考虑两性霉素B的毒副作用，改为两性霉素B脂质体 30mg 1次/日，同时联合泊沙康唑400mg 2次/日，经治疗9日后，患者影像学较前吸收，继续用药1周后，复查肺部CT较前吸收，予以出院，嘱其回当地医院继续治疗，动态监测肝肾功能及影像学吸收情况。患者自我院出院后继续治疗1月余，出现明显恶心、呕吐症状，严重影响食欲，请北京专家会诊后，予以停用两性霉素B脂质体，泊沙康唑减量为200mg 2次/日，目前肺部影像学较前继续吸收，肝肾功能正常。

4、本例病例中入院时即进行了G试验，结果回报未见异常。G试验是针对真菌细胞壁β-1,3-D-葡聚糖的抗原检测，由于毛霉目真菌的细胞壁少有β-1,3-D-葡聚糖的表达，因此G试验不适用于毛霉目真菌感染的血清学诊断[3]。住院期间，2020年3月6日，患者进行了全血GM试验检测，结果亦为阴性，遗憾的是肺泡灌洗液未进行GM试验。指南指出当肺CT检查高度提示侵袭性真菌病，而血清及肺泡灌洗液中GM 试验结果均阴性时，应高度警惕毛霉病的可能而不是曲霉病。

关于治疗疗程，指南强烈推荐抗真菌药物的持续治疗，疗程应持续至影像学检查显示病灶完全消退，且高危因素永久地消除（A-III）。该患者经济条件好，依从性好，调整为泊沙康唑200mg单药口服 2次/日后，无明显不良反应，7月13日于当地医院复查肺部CT，提示病变范围较前缩小，治疗效果好，后期继续随访。

参考文献 

[1] 中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007).中华内科杂志,2007,46(11):960-966.

[2] Liu M et al. Comparative genome-wide analysis of extracellular small RNAs from the mucormycosis pathogen Rhizopus delemar. Sci Rep. 2018,8(1):5243.

[3] 刘涵,廖勇,杨蓉娅,等,2013欧洲毛霉病临床诊疗指南解读[J],实用皮肤病学杂志,2014,7(3):201-203.

[4] 中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编辑委员会.肺真菌病诊断和治疗专家共识[S].中华结核和呼吸杂志,2007,30(11):821－834．

[5] Sephton Clark et al. Pathways of Pathogenicity：Transcriptional Stages of Germination in the Fatal Fungal Pathogen Rhizopus delemar.mSphere.2018,3(5),e00403-18.

[6] SPELLBERG B,KONTONYIANNIS D P ,FREDRICKS D,et al.Risk factors formortality in patients with mucormycosis[J],Med Mycol,2012,50( 6) : 611－618．

[7] LEE P, STARK P. Diagnostic case study: radiographic findings in the progression of pulmonary mucormycosis［J].Semin Respir Infect,2003,18(1) : 61－63．

[8] 李凡,柳骥戎,邓治平,等.肺毛霉菌病2例诊治分析,临床肺科志,2020,25(1):155-159.

作者：史金英，沈丽晓 - 石家庄市人民医院呼吸内科三病区

本文转载自订阅号「京港感染论坛」（ID：PIDMIC）

原链接戳：【病例讨论】难以明确的肺部阴影

本文完

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